PROGRESSI NELLA COMPRENSIONE DELLA FISIOPATOLOGIA DELLA SINDROME DA
FATICA CRONICA
Quanto segue ’ la traduzione di un articolo che
si trova in originale qui.
Progressi
nella comprensione della fisiopatologia della sindrome da fatica cronica
Di
Anthony Komaroff
Quando
una malattia (illness) diventa una patologia (disease) ? Quando vengono
chiarite le anomalie biologiche che causano i sintomi e i segni della
malattia.
La
malattia ora chiamata encefalomielite mialgica/sindrome
da fatica cronica (ME/CFS) ’ stata descritta per la prima volta a met’
degli anni Ottanta. A quel tempo non si sapeva nulla della sua biologia
di base. Infatti, poich’ molti risultati standard dei test di
laboratorio erano normali, alcuni medici spiegarono ai pazienti che
“non c’’ niente di sbagliato”. C’era, naturalmente, una spiegazione
alternativa: i test di laboratorio standard potrebbero non essere stati
i test giusti per identificare le anomalie sottostanti.
Negli
ultimi
35 anni, migliaia di studi da laboratori di molti Paesi hanno
documentato anomalie biologiche di base che coinvolgono molti sistemi
di organi in pazienti con ME/CFS, rispetto ai controlli sani: in breve,
c’’ qualcosa che non va. Inoltre, la maggior parte delle anomalie non
sono rilevate da test di laboratorio standard. Nel 2015, l’Istituto di
Medicina dell’Accademia Nazionale delle Scienze ha concluso che la
ME/CFS “’ una malattia sistemica grave, cronica e complessa che spesso
può influenzare profondamente la vita dei pazienti”, colpisce fino a
circa 2,5 milioni di persone negli Stati Uniti e genera spese dirette e
indirette che vanno da circa 17 miliardi di dollari a 24 miliardi di
dollari all’anno.
Negli
ultimi anni, i National Institutes of Health
(NIH) hanno ampliato i loro sforzi di ricerca diretti verso questa
malattia. Hanno avviato uno studio multisistema insolitamente completo
presso l’NIH Clinical Center, ha finanziato 3 centri di ricerca
extramurali ME/CFS e 1 centro di coordinamento dei dati, ha assegnato
un supporto supplementare a 7 sovvenzioni esistenti, e ha tenuto
regolari telebriefing sulla malattia (così come i Centri per il
controllo e la prevenzione delle malattie).
Una
conferenza di due
giorni al NIH nell’aprile 2019 ha evidenziato i recenti progressi. Sono
state presentate nuove ricerche che hanno rafforzato e ampliato le
relazioni precedenti. Altrettanto importante, sono stati proposti
diversi modelli plausibili che potrebbero spiegare molte delle anomalie
descritte.
Il
sistema nervoso centrale e autonomo
Dall’inizio
degli anni ’90, molteplici studi hanno confrontato i pazienti con
ME/CFS con controlli sani in base all’et’ e al sesso e hanno trovato
anomalie del sistema nervoso centrale e autonomo.
Le
anomalie
neuroendocrine sono state tra le prime evidenze riportate e riguardano
la compromissione di diversi assi limbo-ipotalamico-ipofisario (che
coinvolgono cortisolo, prolattina e prodotti finali dell’ormone della
crescita). Una sottoregolazione generale dell’asse
ipotalamo-ipofisi-surreneale ’ visto in pazienti con ME/CFS, in
contrasto con la sovraregolazione dell’asse
ipotalamo-ipofisi-surreneale visto nella depressione maggiore.
Molti
ricercatori hanno riscontrato un’alterazione della cognizione, tra cui
un rallentamento della velocit’ di elaborazione delle informazioni e
un’alterazione della memoria e dell’attenzione che non sono spiegate da
disturbi psichiatrici concomitanti.
La
risonanza magnetica per
immagini ha rivelato un aumento del numero di aree puntuali di alto
segnale nella materia bianca. La risonanza magnetica funzionale ha
dimostrato diverse risposte alle sfide uditive e visive e ai test della
memoria di lavoro, così come la connettivit’ alterata tra le diverse
regioni cerebrali.
La
tomografia ad emissione di positroni e la
spettroscopia a risonanza magnetica hanno recentemente dimostrato che i
pazienti con ME/CFS hanno uno stato diffuso di neuroinfiammazione (in
particolare l’attivazione delle cellule microgliali) così come un
aumento del rapporto colina-creatina e un aumento dei livelli di
lattato che sono correlati ai livelli di affaticamento. Il liquido
spinale contiene livelli aumentati di proteine coinvolte in lesioni
tissutali e riparazione.
Anomalie
del sistema nervoso autonomo sono
state ripetutamente dimostrate in ME/CFS, in particolare un’emodinamica
sistemica e cerebrale alterata che ’ correlata ai sintomi. Alla
conferenza degli NIH, ’ stato riportato che con una postura eretta
prolungata, sono comuni aumenti anomali della frequenza cardiaca e
diminuzioni della pressione sanguigna; anche quando la frequenza
cardiaca e le risposte alla pressione sanguigna sono normali, si notano
sostanziali riduzioni del flusso sanguigno cerebrale.
Cambiamenti
metabolici
Recentemente,
’ diventato possibile misurare simultaneamente migliaia di metaboliti
in un campione di sangue o altro fluido. Diversi studi metabolici di
questo tipo hanno rivelato che nei pazienti con ME/CFS, i livelli di
molti metaboliti sono più bassi del normale, come avviene in
ibernazione. La generazione di energia cellulare da tutte le fonti ’
compromessa, compresa l’energia da ossigeno, zuccheri, lipidi e
aminoacidi. In altre parole, l’organismo umano può sentire la mancanza
di “energia” perché le sue cellule hanno un problema nel generare (e
possibilmente usare) energia. Inoltre, molti studi hanno riportato
marcatori sia dello stress ossidativo che dello stress nitrossativo (ad
esempio, aumento dei livelli di sintasi di ossido nitrico inducibile).
Cambiamenti
immunologici
Molte
anomalie fenotipiche e funzionali sono state riportate nei linfociti.
Le anomalie fenotipiche e funzionali più frequentemente riportate sono
l’aumento del numero di cellule T CD8+ citotossiche attivate e la
scarsa funzionalit’ delle cellule natural killer. I livelli ematici di
molte citochine sono significativamente più elevati nei pazienti con
ME/CFS, specialmente nei primi 3 anni di malattia. Inoltre, i livelli
di molte delle citochine circolanti sono positivamente correlati alla
gravità dei sintomi. Sono stati riportati anche livelli anomali di
diverse citochine nel liquido spinale.
Alla
conferenza NIH, sono
state segnalate nuove associazioni HLA con la presenza e la gravità di
ME/CFS. Inoltre, i ricercatori che eseguono il sequenziamento di
singoli recettori T hanno riportato un’espansione dei cloni di cellule
T CD8+; ’ in corso la caratterizzazione dei bersagli antigenici.
Studi
di provocazione
Nei
pazienti con ME/CFS, le sfide fisiche, posturali (ortostatiche) e
cognitive spesso producono un chiarore di sintomi, tipicamente dopo un
ritardo di 12-48 ore, una condizione chiamata malessere post-sforzo.
Gli studi di provocazione cercano di chiarire se le sfide che fanno
sentire peggio le persone con ME/CFS peggiorano anche l’anomalia
biologica. In tal caso, diventa più probabile che l’anomalia possa
essere causalmente collegata ai sintomi della malattia.
La
conferenza dei NIH ha riassunto le prove di molteplici studi che
dimostrano che durante l’esercizio fisico, i tessuti dei pazienti con
ME/CFS hanno difficoltà ad estrarre ossigeno, portando ad una soglia
anaerobica più bassa; con l’esercizio fisico, i pazienti hanno anche
una frequenza cardiaca, pressione sanguigna e precarico più basse,
molte dei quali diventano molto più importanti durante un secondo test
da sforzo ripetuto 24 ore dopo il primo.
Potenziali
modelli unificanti
E
se la ME/CFS riflettesse l’attivazione di risposte biologicamente
antiche, risposte evolutivamente conservate a lesioni o potenziali
lesioni, l’incapacità patologica di disattivare queste risposte, o
entrambe? Diverse presentazioni alla conferenza NIH, citando lavori in
modelli animali, hanno indicato che la neuroinfiammazione di basso
grado innesca cambiamenti comportamentali protettivi, tra cui una
ridotta attività e appetito e un aumento del sonno; questo aiuta a
concentrare l’energia disponibile per prevenire o guarire la lesione.
Questo cambiamento di comportamento stereotipato ’ probabilmente
innescato da un “nucleo di fatica” (un gruppo di neuroni); il nucleo ’
innescato, a sua volta, dalle citochine prodotte dalla
neuroinfiammazione.
La
neuroinfiammazione può avere trigger diversi
in individui diversi. In alcuni, potrebbe essere indotta da
un’infezione cerebrale (come un’infezione cronica da herpesvirus),
autoanticorpi, neurotossine o stress cronico. In altri, l’infiammazione
al di fuori del cervello può attivare il sistema immunitario innato
all’interno del cervello, sia attraverso segnali umorali che violano
una barriera emato-encefalica porosa, sia attraverso segnali retrogradi
inviati al nervo vago. Diverse presentazioni alla conferenza hanno
evidenziato che l’infiammazione intestinale può essere una delle cause
periferiche della neuroinfiammazione: il microbiota intestinale dei
pazienti con ME/CFS spesso include un elevato numero di specie
proinfiammatorie e un basso numero di specie antinfiammatorie.
Lo
stato relativamente ipometabolico osservato nei pazienti con ME/CFS
potrebbe anche riflettere una seconda e forse correlata risposta
biologicamente antica al danno. Tale ipometabolismo ’ visto durante lo
stato di dauer (cio’, uno stadio larvale dello sviluppo) nel verme
Caenorhabditis elegans e durante il letargo in animali più complessi.
Il dauer e l’ibernazione permettono agli animali che percepiscono una
minaccia vitale (come l’affollamento nei vermi o l’inverno negli orsi)
di strozzare processi metabolici non essenziali e che consumano energia
per preservare l’energia necessaria per le funzioni vitali, cio’,
l’animale sta temporaneamente sacrificando la sua capacità di
funzionare per rimanere vivo. I segnali che iniziano (e finiscono) il
dauer e l’ibernazione sono noti; gli investigatori stanno perseguendo
se sono stati attivati (o meno) in pazienti con ME/CFS.
Conclusioni
Oggi
si sa molto di più di 35 anni fa sulla biologia di base di ME/CFS. ’
chiaro che molte misurazioni biologiche distinguono chiaramente i
pazienti con ME/CFS da individui sani di controllo.
Allo
stesso
tempo, alcune aree della ricerca ME/CFS rimangono una sfida, e la
ricerca non ha ancora dato ai medici praticanti 2 strumenti importanti.
In primo luogo, non ci sono ancora trattamenti approvati dalla US Food
and Drug Administration. In secondo luogo, anche se varie misurazioni
biologiche distinguono i pazienti con ME/CFS dai controlli sani,
nessuno ha ancora dimostrato l’alta sensibilità e specificità richieste
per un buon test diagnostico. Tuttavia, uno studio di piccole
dimensioni (20 casi e 20 controlli) descritto alla conferenza NIH (e
recentemente pubblicato ) ha riportato una sensibilità perfetta; la
specificità del test in individui con altre malattie affaticanti rimane
da dimostrare.
Con il
crescente interesse internazionale per la
malattia e l’aumento del supporto alla ricerca da parte degli NIH, sta
arrivando il giorno in cui i medici saranno in grado di spiegare ai
pazienti non solo che c’’ qualcosa che non va, ma anche che i progressi
nella comprensione della fisiopatologia hanno portato a una terapia
efficace.
