ANALISI APPROFONDITA DEL PROTEOMA PLASMATICO NELLA ME/CFS: EVIDENZE DI

SQUILIBRIO DEL PATHWAY EFRINA-EPH

A

fine gennaio ’ uscito lo studio ’L’analisi approfondita del proteoma

plasmatico nella ME/CFS mette in evidenza l’interruzione della

segnalazione di efrina-Eph e del sistema immunitario’, firmato da

Arnaud Germain, Susan Levine e Maureen Hanson.

Qui il

link allo studio.

Qui sotto la traduzione dell’abstract:

L’encefalomielite

mialgica/sindrome da fatica cronica (ME/CFS) ’ una malattia invalidante

con prevalenza mondiale e terapie limitate volte esclusivamente al

trattamento dei sintomi. Per ottenere approfondimenti sulle

interruzioni molecolari nella ME/CFS, abbiamo utilizzato una tecnologia

basata su aptameri che ha quantificato 4790 proteine umane uniche,

permettendoci di ottenere il più grande set di dati proteomici finora

disponibile per questa malattia, rilevando proteine altamente

abbondanti così come proteine rare su una gamma dinamica di nove log.

Riportiamo uno studio pilota di 20 pazienti ME/CFS e 20 controlli,

tutte femmine. Differenze significative nei livelli di 19 proteine tra

i gruppi chiamano in causa percorsi relativi alla matrice

extracellulare, il sistema immunitario e la comunicazione

cellula-cellula. I risultati delle analisi dei pathway e dei cluster

evidenziano in modo robusto il pathway dell’efrina, che ’ coinvolto

nella segnalazione cellula-cellula e nella regolazione di un’ampia

varietà di processi biologici, tra cui la guida degli assoni,

l’angiogenesi, la migrazione delle cellule epiteliali e la risposta

immunitaria. Le analisi della curva Receiver Operating Characteristic

(ROC) distinguono i proteomi plasmatici dei pazienti ME/CFS dai

controlli con un alto grado di accuratezza (Area sotto la curva (AUC)

> 0.85), e ancora più alto quando si usano i rapporti proteici (AUC

fino a 0.95), che includono alcune coppie di proteine con rilevanza

biologica stabilita. I nostri risultati illustrano quanto sia

promettente la proteomica plasmatica per la diagnosi e la decifrazione

delle basi molecolari della ME/CFS.

Arnaud ne fa una presentazione in un video di circa 5 minuti qui.

Qui

trovate la trascrizione in inglese di quello che viene detto:

https://neuroimmune.cornell.edu/wp-content/uploads/2021/01/Germain_Video_Abstract-Transcript.pdf

Qui sotto la traduzione in italiano di un tratto saliente:

Quando

abbiamo eseguito un’analisi dei pathway, abbiamo trovato prove di un

percorso di segnalazione del pathway efrina-Eph, che coinvolge proteine

che possono riconoscersi l’un l’altra  e permettono il

trasferimento di messaggi da una cellula all’altra.

La comunicazione

da cellula a cellula ’ cruciale per l’omeostasi del corpo ed esiste

negli organismi viventi fin dall’inizio dei tempi per percepire i

segnali ambientali, ed ’ ancora più cruciale e complessa per gli

organismi multicellulari come l’uomo, dove deve essere coordinata

l’attività dei 40 trilioni di cellule che ci compongono.

Il pathway

di segnalazione efrina-Eph non fa eccezione ed ’ presente in tutto

l’albero della vita. Durante la nostra vita, ’ centrale per il nostro

sviluppo, la nostra fisiologia e la regolazione delle malattie. Per

esempio, le prime fasi dello sviluppo richiedono la formazione

controllata degli organi, la crescita regolata del cervello e del

sistema nervoso, la costituzione del sistema immunitario, l’espansione

controllata del sistema vascolare e la formazione ossea controllata.

Pi’

tardi, questo stesso pathway ’ cruciale per la segnalazione da cellula

a cellula, la risposta immunitaria coordinata, la plasticit’ del

cervello, la migrazione cellulare, la secrezione di insulina regolata

per controllare il contenuto di zucchero nel sangue e per mantenere

correttamente i pool di cellule staminali in tutto il nostro corpo.

I mancati funzionamenti in questo pathway sono stati collegati alla

crescita dei tumori e ai disturbi neurologici.

Il

nostro studio suggerisce che il pathway efrina-Eph ’ sbilanciato. Se

questo ’ vero, noi possiamo facilmente comprendere come, nei pazienti

ME/CFS uno squilibrio del pathway di segnalazione efrina-Eph

condurrebbe a una vasta gamma di sintomi che interessano tutti gli

aspetti della fisiologia del corpo, compresi i muscoli, il cervello, il

sistema immunitario, l’apparato digerente e altro ancora.

I nostri

risultati portano anche speranza per lo sviluppo della diagnostica,

potenzialmente utilizzando valori di rapporto dalle proteine

funzionanti in funzioni biologiche riconosciute. Per esempio, nel

nostro gruppo, il rapporto fra efrina A5 e la  proteina

regolatrice del conduttore transmembrana della fibrosi cistica (CFTR)

può discriminare i controlli dai pazienti, con un’alta certezza,

mostrata in rosso, vicina al 100% di accuratezza. Entrambe le proteine

hanno ruoli comprovati nel rilevamento dello zucchero da parte del

cervello.

NUOVA IPOTESI: I MECCANISMI CHE IMPEDISCONO IL RECUPERO NEI PAZIENTI IN TERAPIA INTENSIVA PROLUNGATA SONO ANCHE ALLA BASE DELLA ME/CFS

Un nuovo studio ’ appena stato pubblicato da Stanculescu ’ Larsson

– Bergquist: qui.

Qui

viene avanzata l’ipotesi che i meccanismi disadattivi che impediscono

il recupero in alcuni pazienti dell’unit’ di terapia intensiva (ICU)

possono anche essere alla base dell’encefalomielite mialgica/sindrome

da fatica cronica (ME/CFS). In particolare, questi meccanismi sono: (a)

soppressione della secrezione pulsatile della ghiandola pituitaria di

ormoni trofici, e (b) un “circolo vizioso” tra infiammazione, stress

ossidativo e nitrosativo (O&NS), e bassa funzione dell’ormone

tiroideo. Questa ipotesi dovrebbe essere studiata attraverso progetti

di ricerca in collaborazione.

Conclusioni:

Decenni di

ricerca nel campo della medicina critica hanno dimostrato che in

risposta allo stress di una grave infezione o lesione, gli assi

endocrini subiscono profonde alterazioni. Una valutazione delle

secrezioni pulsatili dell’ipofisi rivela che nel sottogruppo di

pazienti che sopravvivono alla loro grave infezione o lesione ma non

iniziano il recupero (cio’, i pazienti critici prolungati), la

soppressione degli assi endocrini ’ mantenuta indipendentemente

dall’infezione o lesione grave iniziale. Recenti modelli patologici

propongono che i meccanismi che coinvolgono citochine

pro-infiammatorie, O&NS e bassa funzione dell’ormone tiroideo

spiegano il perpetuarsi di queste disfunzioni endocrine (cio’, un

“circolo vizioso”).

I sintomi, le anomalie fisiologiche e i

modelli endocrini osservati nella ME/CFS grave non sono diversi da

quelli della malattia critica prolungata. Inoltre, gli stessi elementi

di un “circolo vizioso” esistono anche nella ME/CFS. Tuttavia,

diversamente da quanto avviene nella malattia critica, la secrezione

pulsatile dell’ipofisi e le sue relazioni con le funzioni metaboliche e

immunitarie rimangono ampiamente non studiate nella ME/CFS.

Senza

escludere possibili fattori genetici o ambientali predisponenti,

proponiamo l’ipotesi che i meccanismi disadattivi che impediscono il

recupero dei malati critici prolungati siano anche alla base della

ME/CFS. La gravità della malattia ME/CFS può essere una funzione della

forza di questi meccanismi; la ME/CFS molto grave assomiglia

maggiormente alla malattia critica prolungata. Sosteniamo inoltre che

questa ipotesi dovrebbe essere indagata attraverso progetti di ricerca

collaborativi che si basano sui risultati della malattia critica e

della ME/CFS. Se questa ipotesi viene convalidata, trial passati per

rompere il “circolo vizioso” che perpetua la malattia critica, e i

primi successi per riattivare la secrezione pulsatile dell’ipofisi nei

pazienti in terapia intensiva, potrebbero fornire strade per una cura

per la ME/CFS, compresi i casi di insorgenza da infezioni. Certamente,

date le somiglianze descritte sopra, una collaborazione attiva tra i

ricercatori della malattia critica e della ME/CFS potrebbe portare a

risultati migliori per entrambe le condizioni.

Infine,

suggeriamo che sforzi immediati di collaborazione dovrebbero essere

ricercati tra la comunità dei ricercatori al fine di condurre studi

longitudinali con l’obiettivo di identificare somiglianze e differenze

tra la malattia critica prolungata, la sindrome post-terapia-intensiva,

la ME/CFS, la fibromialgia e il COVID-lungo in relazione agli assi

ormonali, O&NS e la risposta pro-infiammatoria con l’obiettivo di

scoprire obiettivi diagnostici e terapeutici che attenuino la

disabilit’ funzionale a cui conducono queste patologie.

C’’

in corso uno studio internazionale che esamina l’impatto della ME/CFS

sulla qualità della vita sia dei pazienti che dei loro familiari

condotto dalla dottoressa Nina Muirhead e il team dello studio

all’Universit’ di Cardiff, Regno Unito.

L’opportunit’ di partecipare ’ ancora aperta e invitiamo a partecipare.

La scadenza per la partecipazione ’

il 31 marzo 2021.

Si

tratta di una breve e semplice indagine online (in inglese) progettata

per essere accessibile a tutti gli adulti dai 18 anni in su, inclusi i

pazienti gravemente affetti.

Ci sono due questionari nel sondaggio,

uno per il paziente e uno per il partner o un membro della famiglia.

Ogni questionario richiede solo 5 minuti per essere completato.

Qui trovate il link allo studio.

Se

per caso avete già iniziato lo studio ma avete perso il link per

tornare a completarlo, inviate un’e-mail a MEFROM16study@cardiff.ac.uk

per ricevere il codice di accesso unico (questo potrebbe richiedere

alcuni giorni).

Si prega di condividere ampiamente e di

incoraggiare altri a partecipare. Hanno raggiunto il loro obiettivo

iniziale di 500 sondaggi completamente completati. Con il nostro aiuto

sperano di raggiungere un nuovo obiettivo di 1000 serie complete di

dati. Pi’ grande ’ la portata di questo sondaggio, più possono

migliorare la comprensione internazionale su come la ME/CFS impatta i

pazienti e i loro familiari.

Grazie.

Sotto

leggete il testo della lettera che, insieme anche alle altre

associazioni e gruppi del territorio nazionale, abbiamo inviato al

Ministro della Salute e in seguito anche al ministro dell’Universit’ e

della Ricerca, per chiedere sostegno  rispetto a un’iniziativa

della Commissione Europea (la creazione della categoria ’malattie poco

studiate’) per facilitare ai ricercatori di ME/CFS l’accesso ai fondi

per ricerca biomedica.

Gentile onorevole ministro Roberto Speranza,

siamo

i rappresentanti di pazienti che soffrono di Encefalomielite

Mialgica/Sindrome da Fatica Cronica (ME/CFS) e le scriviamo per

chiedere il suo sostegno per una proposta avanzata dalla Commissione

Europea per affrontare malattie poco studiate, fra cui la nostra, nel

primo programma di lavoro di Horizon Europe.

Il 17 giugno 2020 il Parlamento europeo ha adottato una risoluzione

su un finanziamento aggiuntivo per la ricerca biomedica sulla ME/CFS.

In seguito, in risposta a una lettera del deputato del Parlamento

Pascal Arimont, la Commissione Europea ha chiarito la sua linea

d’azione in risposta alla risoluzione: il 4 dicembre 2020 la

Commissione ha dichiarato

che i suoi servizi “stanno attualmente lavorando a stretto contatto con

gli Stati membri per affrontare le patologie poco-studiate, di cui

la  ME/CFS ’ un esempio paradigmatico, nel primo programma di

lavoro di Horizon Europe”.

La ME/CFS ’ una malattia

cronica e invalidante

che colpisce circa 2 milioni di cittadini dell’Unione Europea. La

prognosi della ME/CFS ’ disastrosa e attualmente non esiste un

trattamento efficace. In Paesi come gli Stati Uniti, il Canada e l’Australia, i governi

hanno fatto notevoli investimenti per sostenere la ricerca sulla

ME/CFS.

Una lettera

firmata da più di 100 scienziati ha evidenziato che l’Europa ’

attualmente in ritardo e dovrebbe intervenire per affrontare questa

malattia sottovalutata. Questa necessità ’ ancora più urgente in questo

momento storico, dal momento che crescenti studi evidenziano che alcuni

sintomi del cosiddetto COVID-lungo

suggeriscono fortemente una ME/CFS e c’’ ’una finestra scientifica

unica nel suo genere e un’enorme responsabilit’ nell’investigare le

conseguenze a lungo termine e le disabilit’ che i sopravvissuti di

COVID-19 potrebbero affrontare’.

Ci auguriamo che l’Italia

sostenga questa promettente iniziativa della Commissione Europea. La

ME/CFS ’ una malattia trascurata che impone un onere elevato alla

società e alle famiglie, e giustifica un investimento più forte nella

ricerca scientifica. 

La ringraziamo per il sostegno che

potrà dare nel migliorare così le prospettive dei pazienti e rimaniamo

a disposizione per ogni eventualit’.

Distinti saluti,

Giada Da Ros, presidente della CFS/ME Associazione Italiana odv

Girolamo Carollo, presidente della CFS/ME ’ Organizzazione di

Volontariato

Rosita Romor, presidente della Associazione Nazionale A.N.FI.S.C. –

onlus

Tiziana Scotti, presidente della Associazione MARA

Roberta Beretta, presidente della Associazione Malati di CFS onlus

Gualtiero Zucconi, amministratore di CFS Italia

Maria Luisa Falcone, coordinatrice commissione Benessere Sociale,

Salute, Sanit’ A.D.A.S. aps

La

Commissione Europea ha preparato un follow-up alla risoluzione del

Parlamento europeo in merito alla ME/CFS. Lo leggete (in inglese) al link.