Qui

trovate un numero speciale di “Work” dedicato alla ME/CFS.

ENCEFALOMIELITE

MIALGICA, VIRUS E SISTEMA IMMUNITARIO INNATO

Trovate sotto tradotto il lungo articolo che trovate su ’Neurology

Advisor’ a questo link: 

ENCEFALOMIELITE MIALGICA, VIRUS E SISTEMA IMMUNITARIO INNATO

di Theodore Henderson, MD, PhD

Informativa:

Il Dr. Henderson ’ il presidente e proprietario di The Synaptic Space,

una società di consulenza di neuroimaging, presidente e proprietario

del Dr. Theodore Henderson Inc, e co-proprietario della Neuro-Luminance

Corporation.

La sindrome da fatica cronica / encefalomielite

myalgica (CFS/ME) ’ un disturbo caratterizzato da marcata stanchezza,

malessere indotto da sforzo, annebbiamento cognitivo (o nebbia

cerebrale), prestazioni accademiche/lavorative compromesse, sonno

disturbato e dolori articolari/muscolari. Individualmente, questi

sintomi sono vaghi e non specifici; tuttavia, in combinazione, il

quadro clinico ’ abbastanza affidabile. Ciononostante, non esiste un

test quantitativo per la CFS/ME.

Di conseguenza, la CFS/ME ’ stata

molto malignata da parte della comunità medica. I pazienti sono spesso

denigrati per essere pigri, o liquidati come semplici malintenzionati

psicosomatici. Come ha detto uno dei miei pazienti, “Il medico mi ha

guardato e mi ha detto: ‘Sei giovane! Non hai motivo di essere stanco”.

Hai solo bisogno di fare più esercizio”. Mi ci ’ voluta tutta la forza

che avevo per alzarmi dal letto e camminare attraverso il campus e lui

voleva che mi esercitassi di più. C’era qualcosa che non andava e

nessuno sembrava preoccuparsene!

Il ruolo dei virus nella CFS/ME

Nel

2015, una rassegna della letteratura medica, un documento di consenso,

sulla CFS/ME pubblicata dall’Institute of Medicine of the National

Academies di Washington, DC1 ha dichiarato che la CFS/ME era

probabilmente causato da virus e ha sostenuto che gli studi a sostegno

della terapia cognitivo comportamentale e dell’esercizio fisico

graduato sono stati manipolati per esagerarne i benefici.2 Le cause

virali più probabili sono stati il virus Epstein-Barr (EBV), noto anche

come herpes 4, e l’herpes virus umano 6 (HHV6).1,3

Negli ultimi 2

decenni, molto lavoro ’ stato fatto sul ruolo di una varietà di virus,

in particolare quelli della famiglia dell’herpes, in persistenti

disturbi neurologici, psichiatrici e di altro tipo. Il mio lavoro sul

ruolo dell’EBV e dell’HHV6 nella CFS/ME nei bambini ’ stato pubblicato

nel 2014.4 Un recente rapporto della Mayo Clinic suggerisce che

l’herpes 5 o il citomegalovirus (CMV) possono avere un ruolo nel

disturbo bipolare.5

La famiglia dei virus dell’herpes ’ neurotropica

e può stabilire infezioni persistenti o ricorrenti. L’herpes genitale

(herpes 2) può causare infezioni ricorrenti e la varicella (herpes 3)

può causare un’infezione acuta (varicella), che si evolve in

un’infezione cronica nei neuroni. Decenni dopo, quando il corpo si

stressa o diventa immunocompromesso, la varicella riemerge come herpes

zoster. Allo stesso modo, EBV e HHV6 possono diventare latenti o

dormienti nel corpo dopo l’esposizione. Ciononostante, molti medici –

nelle riunioni scientifiche, nelle revisioni delle assicurazioni, nelle

audizioni per disabili e nelle consulenze sui singoli pazienti – negano

categoricamente che l’EBV e l’HHV6 possano anche causare infezioni

persistenti o ricorrenti, figuriamoci infettare il cervello.

Nel

2018, un documento epocale che esaminava campioni di tessuto

provenienti da una banca del cervello alla ricerca di prove di

infezione da HHV6 ha fornito le munizioni per porre fine a tale

argomentazione.6 Tra i campioni di controllo, il 22% aveva la proteina

HHV6 e una percentuale maggiore aveva il DNA HHV6 nei neuroni. Al

contrario, tra i casi di depressione, il 73% dei casi aveva la proteina

HHV6 e l’87% aveva il DNA HHV6 nei neuroni.6 Prusty e colleghi hanno

provocato un terremoto con questo documento. Non solo hanno trovato le

proteine dell’HHV6 all’interno delle cellule cerebrali, ma hanno

confermato la presenza del virus con una seconda serie di anticorpi

distinti di proteine diverse, la visualizzazione diretta al microscopio

elettronico e l’amplificazione e l’identificazione del DNA dell’HHV6

all’interno dei neuroni dello stesso cervello.

Trattamento della CFS/ME come se fosse causato da un virus

Non

sorprende che coloro che hanno fatto un salto del pensiero sulla CFS/ME

abbiano scoperto che trattarla come una malattia virale produce un

certo successo. Lerner e colleghi7,8 hanno dimostrato che il

trattamento con il valaciclovir antivirale riduce i sintomi della

CFS/ME, così come i titoli anticorpali e i sintomi cardiaci. Montoya e

colleghi hanno trovato che titoli anticorpali elevati di EBV e HHV6 tra

i pazienti con CFS/ME prevedevano una risposta positiva al valaciclovir

antivirale.9 Nella mia clinica ho trattato centinaia di pazienti con

antivirali e ho trovato che circa il 70% dei casi ’ migliorato.

Per

fare un breve esempio, una paziente di 13 anni ha iniziato a perdere la

scuola a causa della febbre, della stanchezza e del mal di gola.

Diversi test non hanno rivelato nulla. Le ’ stato detto che sarebbe

passata in poche settimane. Tuttavia, tre anni dopo, era ancora esausta

e non era in grado di andare a scuola. Aveva dolori muscolari, era

continuamente affaticata e lottava con una profonda nebbia cerebrale.

Le hanno fatto provare diversi antidepressivi per presunta depressione,

sebbene negasse di sentirsi triste – si sentiva solo stanca. Alla fine

’ venuta nella mia clinica. La sua scala dei sintomi della stanchezza

era elevata ed ’ risultata positiva all’EBV, ma non agli anticorpi

HHV6. Ha iniziato a prendere il valaciclovir. Dopo 3 mesi, ha

sperimentato un rapido miglioramento con rinnovata energia, chiarezza

mentale e libert’ dal dolore. Dopo 6 mesi ’ tornata a scuola. Ha

completato il liceo e poi ha frequentato un rigoroso programma

universitario in virologia. In questi anni ha continuato a prendere il

valaciclovir e sperimenta una ricorrenza di sintomi ogni volta che

smette la terapia antivirale.

C’’ un problema con l’affermazione che

EBV, HHV6, HSV1 o CMV sono coinvolti nella CFS/ME, depressione, mania,

demenza da Alzheimer o qualsiasi altra malattia: si suppone che il

90-100% delle persone sia infettato da HHV6 all’et’ di 3,10,11 anni e

che HSV1 e EBV infettino la maggioranza della popolazione.12 Come

possono questi virus onnipresenti causare gravi malattie solo in una

piccola parte della popolazione?

In primo luogo, i tassi di

esposizione molto probabilmente non sono corretti. Robinson e

colleghi12 sostengono che il 100% della popolazione ’ affetta da HSV1,

ma una meta-analisi ha rivelato che il tasso globale era solo del 67% e

i tassi variano dal 43% al 91% nelle varie regioni.13-17 Inoltre, i

dati longitudinali hanno mostrato che il tasso di HSV1 nella

popolazione ’ diminuito nel tempo.16,17 Nella mia clinica, ho scoperto

che solo il 41% dei pazienti con CFS/ME, che ho testato, ha anticorpi

contro HSV1 e il 47% ha anticorpi contro EBV. Il presunto onnipresente

HHV6 si trova solo nel 70% dei miei pazienti. In altre parole, circa il

59% e il 30% dei miei pazienti non sono stati esposti all’HSV1 o

all’HHV6, rispettivamente, oppure sono stati esposti, ma non hanno

prodotto anticorpi.

Nel corso degli anni, le mie scoperte sono state

messe in discussione dai medici che eseguono la PCR sul sangue dei miei

pazienti CFS/ME e non hanno trovato DNA per nessun virus dell’herpes.

Se un paziente ha l’HHV6 nei neuroni del suo cervello, dove si sta

felicemente replicando e diffondendo attraverso il trasporto assonale,

perché ci si aspetta di trovare il DNA dell’HHV6 nel sangue? I pazienti

con herpes labiale raramente hanno segni di DNA HSV1 nel sangue e i

pazienti con lesioni erpetiche attive dei genitali raramente hanno una

carica virale sierica rilevabile. Prusty e colleghi18 hanno esaminato

il sangue di pazienti con CFS/ME confermata per DNA o RNA dell’HHV6.

Infatti, non più del 40% ha mostrato segni di HHV6 nel sangue. Quindi,

come possono questi virus causare malattie sistemiche quando sono

limitati a un numero relativamente piccolo di neuroni? Per rispondere a

questa domanda, devo prima spiegare come si inseriscono i mitocondri.

Il ruolo dei mitocondri nella malattia e nella salute

Un

certo numero di disturbi mostrano una chiara evidenza di disfunzione

mitocondriale, tra cui la sclerosi multipla,19 la depressione,20,21 il

morbo di Alzheimer,22 e il morbo di Parkinson.23 Una funzione anormale

dei mitocondri si trova anche nella CFS/ME. Cambiamenti nella struttura

mitocondriale, riduzione della produzione di ATP e aumento dello stress

ossidativo sono stati descritti nella CFS/ME.24,25 I pazienti con

CFS/ME hanno una profonda familiarit’ con la disfunzione mitocondriale

sotto forma di affaticamento amplificato di un “crollo” che si verifica

dopo un eccessivo sforzo.

Questa disfunzione mitocondriale si

manifesta clinicamente in un test-ritest di esercizio cardiopolmonare,

in cui il paziente si impegna in un esercizio di sforzo massimo su un

tapis roulant o altro dispositivo mentre il medico sta misurando il

consumo di ossigeno, il pH del sangue, i livelli di lattato nel sangue

e altre misure.26 Il pH del sangue e i livelli di lattato sono

importanti perché aumentano quando i mitocondri nei muscoli non

riescono a tenere il passo con il carico di lavoro e i muscoli passano

al metabolismo anaerobico.

Il primo giorno viene eseguito un

esercizio di effetto massimale, che di solito induce un crollo. Il

secondo giorno il paziente esegue un secondo test di sforzo massimale.

Tipicamente, un paziente con CFS/ME non sarà in grado di raggiungere la

stessa capacità massima di ossigeno e mostrer’ una soglia più bassa per

passare al metabolismo anaerobico il secondo giorno. Questo non può

essere simulato: non si può semplicemente aumentare il pH del sangue,

il lattato e l’accumulo di lattato, e la temperatura scende

paradossalmente. I mitocondri del paziente non funzionano con una

capacità normale. Per capire il perché, dobbiamo capire il sistema

immunitario innato.

Il ruolo dei mitocondri nel sistema immunitario innato

I

mitocondri svolgono un ruolo centrale nella danza delle molecole che

servono come prima linea di difesa contro i virus invasori – il sistema

immunitario innato, che fornisce una difesa non specifica contro gli

agenti patogeni.27-29 I batteri e i virus hanno un certo numero di

proteine conservate o comunemente trovate o sequenze di acido nucleico,

che sono riconosciuti dai recettori che si trovano sui mitocondri e

altre strutture intracellulari chiamati recettori di riconoscimento del

modello (PRR). Questi PRRs innescano una vasta gamma di vie di

segnalazione molecolare, che attivano uno stato pro-infiammatorio con

aumento delle citochine e degli interferoni.

I mitocondri hanno un

ruolo vitale nella segnalazione molecolare responsabile di questa

risposta innata.27-29 La proteina antivirale mitocondriale di

segnalazione sulla membrana esterna può legare fortemente vari PRR e

rispondere attivando una cascata di secondi messaggeri, che inducono la

trascrizione dell’RNA e la produzione di citochine. Insieme, queste e

molte altre molecole facilitano l’aumento delle specie reattive

dell’ossigeno, delle citochine e delle chemochine pro-infiammatorie e

l’upregulation (sovraregolazione) dell’interferone, che si traduce in

un ambiente meno favorevole alla replicazione virale.29

Dato che la

funzione mitocondriale appare alterata nella CFS/ME, Prusty e colleghi

hanno iniziato a svelare perché e come questo si ’ verificato. L’HHV6 ’

in grado di integrarsi nel cromosoma umano, rimanendo latente per anni.

Hanno scoperto che l’HHV6 ’ in grado di riattivarsi parzialmente da

questo stato integrato; cio’, solo un piccolo numero di proteine virali

viene trascritto e non viene prodotto alcun virus completo. Queste

poche proteine virali hanno un potente effetto sulla cellula.

Importanti

proteine mitocondriali sono downregulated (sottoregolate), compresi

quelli coinvolti in percorsi glicolitici, ossidazione degli acidi

grassi, e altri percorsi chiave. In particolare, l’espressione della

superossido dismutasi 2 ’ diminuita, con conseguente aumento delle

specie reattive dell’ossigeno, una scoperta comune nella CFS/ME.30

Questa riattivazione parziale dell’HHV6 porta anche a un minore

contenuto di ATP e alla frammentazione dei mitocondri (vedi figura),

che sono meno in grado di montare una risposta immunitaria innata e

attivare una risposta di pericolo cellulare pro-infiammatorio (CDR),

una risposta generalizzata a qualsiasi minaccia per la cellula. Durante

un CDR, c’’ una cascata di cambiamenti nella bioenergetica, stati

redox, specie reattive dell’ossigeno, e uno spostamento dal metabolismo

aerobico verso uno stato pro-infiammatorio sostenuto.31

Prusty e

colleghi18 hanno incubato cellule na’ve nel supernatante da culture di

cellule in cui l’HHV6 era stato parzialmente riattivato. Le cellule

ingenue hanno sviluppato mitocondri frammentati e uno stato

pro-infiammatorio come se avessero sperimentato la riattivazione

dell’HHV6, dimostrando che qualche fattore solubile sconosciuto (USF)

potrebbe indurre questo stato in cellule lontane. Cos’, la domanda di

come un numero relativamente piccolo di cellule HHV6 riattivate non

replicanti il virus HHV6 potrebbe causare malattie sistemiche in tutto

il corpo ’ stata ora risolta.

Hanno poi esposto le cellule ingenue

al surnatante di cellule riattivate dall’HHV6, che presumibilmente

conteneva questo USF. Dopo 48 ore, hanno lavato via il supernatante e

hanno applicato dei nuovi mezzi. Poi, hanno esposto le cellule

all’influenza-A (un virus RNA) o HSV1 (un virus del DNA) nel tentativo

di indurre un’infezione. Sorprendentemente, praticamente nessuna delle

cellule trattate con USF si ’ infettata. Questo USF aveva completamente

impedito l’infezione sia da influenza-A che da HSV1, il che aumenta la

possibilità che l’USF possa prevenire l’infezione da altri virus RNA o

DNA.18 Dal punto di vista dell’HHV6, questa ’ una mossa intelligente;

protegge la sua casa da altri virus che potrebbero distruggere la sua

cellula ospite.

Gli sperimentatori hanno poi raccolto i sieri di

pazienti con CFS/ME confermato e hanno ripetuto l’esperimento. Le

cellule na’f sono state incubate con i sieri dei pazienti e poi lavate

e fornite di nuovi mezzi di coltura. I terreni di coltura freschi sono

stati poi infettati con l’influenza-A o HSV1. Il numero di cellule

infette era inferiore del 99% tra le cellule trattate con il siero

rispetto ai controlli.18 N’ l’RNA n’ i virus del DNA potevano infettare

queste cellule pretrattate con il siero di pazienti con CFS/ME.

L’importanza

di questi risultati ’ sconcertante. In primo luogo, per quanto riguarda

i pazienti con CFS/ME, porta un certo senso ai loro sintomi.

Indipendentemente dal fatto che i pazienti siano infettati da altri

virus dell’herpes, se hanno HHV6 cromosomicamente integrato, allora

questo USF non identificato potrebbe compromettere la funzione

mitocondriale in tutto il loro corpo. Le conseguenze sarebbero i

sintomi familiari della stanchezza, del malessere post-sforzo, ecc.

In

secondo luogo, questo USF può avere un ruolo chiave nella lotta contro

altri virus. Se potesse essere isolato e prodotto in grandi quantità,

potrebbe servire come nuovo potente agente antivirale. Ad esempio, la

SARS-CoV, il virus RNA responsabile dell’epidemia di SARS, allunga i

mitocondri e perturba la funzione della proteina antivirale

mitocondriale di segnalazione.32 La SARS-CoV ’ strettamente correlata

al virus RNA COVID-19. In terzo luogo, questo USF induce la

frammentazione dei mitocondri e uno stato pro-infiammatorio nelle

cellule esposte. Di conseguenza, ci possono finalmente essere delle

buone notizie per i pazienti con CFS/ME che hanno questa parziale

riattivazione dell’HHV6. Essi possono sperimentare una protezione

cellulare sia da virus RNA che da virus del DNA come risultato di

questo USF.

In terzo luogo, Prusty e colleghi hanno stabilito il

protocollo per un saggio per la CFS/ME, o almeno una parte di coloro

che sono affetti da questa malattia. Mentre non ’ chiaro quanti

pazienti con CFS/ME abbiano HHV6 cromosomicamente integrato (40% erano

positivi per HHV6 RNA o DNA), i sieri di tutti i pazienti CFS/ME nel

loro studio hanno indotto l’inibizione virale. Pertanto, questo

protocollo potrebbe servire come un nuovo test quantificabile, non

soggettivo e quindi indiscutibile per la CFS/ME, rappresentando un

importante passo avanti per il trattamento e la ricerca in questa

trascurata malattia.

Riassunto

Qui di seguito, espongo la prova di diversi pezzi importanti del puzzle

sulla CFS/ME.

1).

HHV6 e HSV1 e quindi probabilmente gli altri virus della famiglia

dell’herpes neurotrofico possono invadere il cervello e replicarsi l’,

potenzialmente diffondendosi a molti neuroni

2). HHV6 può integrarsi nel genoma umano

3).

La riattivazione parziale dell’HHV6 compromette la funzione

mitocondriale, compresa la diminuzione della produzione di ATP e induce

uno stato pro-infiammatorio

4). Il siero di pazienti con CFS/ME ha la capacità di ostacolare la

funzione mitocondriale nelle cellule ingenue

5).

Il siero di pazienti con CFS/ME può portare qualche fattore che può

conferire protezione da infezioni virali a cellule ingenue

6). Questo fattore di protezione solleva interessanti possibilità per

un nuovo approccio alla protezione da COVID-19

7).

Il fattore protettivo può essere sviluppato in un saggio diagnostico

per CFS/ME dando il primo test definitivo per questa malattia tanto

assediata e trascurata.

8). Un test definitivo ’ il primo passo

verso una migliore ricerca, maggiori finanziamenti e una maggiore

attenzione federale per la CFS/ME, che colpisce circa 24 milioni di

persone in tutto il mondo33-35

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RESPONSABILITà DELL’ASSISTENZA SANITARIA E COMPASSIONE – VISITARE IL PAZIENTE COSTRETTO A CASA GRAVEMENTE COLPITO DA ME/CFS

Un articolo con quel titolo si trova qui.

Abstract tradotto:

Molte persone affette da grave encefalopatia mialgica/sindrome da fatica

cronica (ME/CFS) non ricevono comunemente alcuna assistenza da parte

degli operatori sanitari, mentre alcuni sono stati allontanati da tutti

i servizi medici previsti dalla legge. Paradossalmente, sono spesso i

malati più gravi e i più bisognosi ad essere i più trascurati dai

responsabili della loro assistenza sanitaria. Tra le ragioni di ci’ vi

sono le tensioni sulla complessit’ di fare una diagnosi accurata in

assenza di un biomarcatore, l’aspro dibattito sull’efficacia dei pochi

trattamenti disponibili e il vero e proprio stigma associato alla

diagnosi. La gravità della malattia spesso preclude la possibilità di

rivolgersi alle strutture sanitarie, e se un individuo sta abbastanza

bene da poter andare a un appuntamento, la presentazione non sarà

tipica; per definizione, i pazienti gravemente colpiti sono confinati

in casa e spesso a letto. Noi sosteniamo che un modello olistico, come

la ”Compassione nella pratica”, può aiutare a pianificare gli

appuntamenti e a prendersi cura delle persone gravemente colpite da

ME/CFS. Mostriamo come questo può essere usato per inquadrare le

interazioni significative tra gli operatori sanitari (HCP) e il

paziente costretto a casa.

Sul canale YouTube di Tirelli Medical, il prof Tirelli parla di CFS: qui.

20 giuigno 2020

LETTERA APERTA DELL’ASSOCIAZIONE CECA

In una lettera aperta che si può leggee qui in inglese, e qui nell’originale, l’associazione di CFS/ME ceca, chiede attenzione verso la patologia ai rappresentanti delle autorit’ mediche e sociali.

Quest’anno,

il convegno dell’Associazione Internazionale di CFS/ME (IACFSME) si

terr’ in forma virtuale, via Zoom, il 21 agosto 2020.

Per informazioni si veda qui. L’incontro

verrà in ogni caso registrato e poi reso disponibile per chi non può

partecipare al momento.