ENCEFALOMIELITE
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MIALGICA, VIRUS E SISTEMA IMMUNITARIO INNATO
Trovate sotto tradotto il lungo articolo che trovate su ’Neurology
Advisor’ a questo link:
ENCEFALOMIELITE MIALGICA, VIRUS E SISTEMA IMMUNITARIO INNATO
di Theodore Henderson, MD, PhD
Informativa:
Il Dr. Henderson ’ il presidente e proprietario di The Synaptic Space,
una società di consulenza di neuroimaging, presidente e proprietario
del Dr. Theodore Henderson Inc, e co-proprietario della Neuro-Luminance
Corporation.
La sindrome da fatica cronica / encefalomielite
myalgica (CFS/ME) ’ un disturbo caratterizzato da marcata stanchezza,
malessere indotto da sforzo, annebbiamento cognitivo (o nebbia
cerebrale), prestazioni accademiche/lavorative compromesse, sonno
disturbato e dolori articolari/muscolari. Individualmente, questi
sintomi sono vaghi e non specifici; tuttavia, in combinazione, il
quadro clinico ’ abbastanza affidabile. Ciononostante, non esiste un
test quantitativo per la CFS/ME.
Di conseguenza, la CFS/ME ’ stata
molto malignata da parte della comunità medica. I pazienti sono spesso
denigrati per essere pigri, o liquidati come semplici malintenzionati
psicosomatici. Come ha detto uno dei miei pazienti, “Il medico mi ha
guardato e mi ha detto: ‘Sei giovane! Non hai motivo di essere stanco”.
Hai solo bisogno di fare più esercizio”. Mi ci ’ voluta tutta la forza
che avevo per alzarmi dal letto e camminare attraverso il campus e lui
voleva che mi esercitassi di più. C’era qualcosa che non andava e
nessuno sembrava preoccuparsene!
Il ruolo dei virus nella CFS/ME
Nel
2015, una rassegna della letteratura medica, un documento di consenso,
sulla CFS/ME pubblicata dall’Institute of Medicine of the National
Academies di Washington, DC1 ha dichiarato che la CFS/ME era
probabilmente causato da virus e ha sostenuto che gli studi a sostegno
della terapia cognitivo comportamentale e dell’esercizio fisico
graduato sono stati manipolati per esagerarne i benefici.2 Le cause
virali più probabili sono stati il virus Epstein-Barr (EBV), noto anche
come herpes 4, e l’herpes virus umano 6 (HHV6).1,3
Negli ultimi 2
decenni, molto lavoro ’ stato fatto sul ruolo di una varietà di virus,
in particolare quelli della famiglia dell’herpes, in persistenti
disturbi neurologici, psichiatrici e di altro tipo. Il mio lavoro sul
ruolo dell’EBV e dell’HHV6 nella CFS/ME nei bambini ’ stato pubblicato
nel 2014.4 Un recente rapporto della Mayo Clinic suggerisce che
l’herpes 5 o il citomegalovirus (CMV) possono avere un ruolo nel
disturbo bipolare.5
La famiglia dei virus dell’herpes ’ neurotropica
e può stabilire infezioni persistenti o ricorrenti. L’herpes genitale
(herpes 2) può causare infezioni ricorrenti e la varicella (herpes 3)
può causare un’infezione acuta (varicella), che si evolve in
un’infezione cronica nei neuroni. Decenni dopo, quando il corpo si
stressa o diventa immunocompromesso, la varicella riemerge come herpes
zoster. Allo stesso modo, EBV e HHV6 possono diventare latenti o
dormienti nel corpo dopo l’esposizione. Ciononostante, molti medici –
nelle riunioni scientifiche, nelle revisioni delle assicurazioni, nelle
audizioni per disabili e nelle consulenze sui singoli pazienti – negano
categoricamente che l’EBV e l’HHV6 possano anche causare infezioni
persistenti o ricorrenti, figuriamoci infettare il cervello.
Nel
2018, un documento epocale che esaminava campioni di tessuto
provenienti da una banca del cervello alla ricerca di prove di
infezione da HHV6 ha fornito le munizioni per porre fine a tale
argomentazione.6 Tra i campioni di controllo, il 22% aveva la proteina
HHV6 e una percentuale maggiore aveva il DNA HHV6 nei neuroni. Al
contrario, tra i casi di depressione, il 73% dei casi aveva la proteina
HHV6 e l’87% aveva il DNA HHV6 nei neuroni.6 Prusty e colleghi hanno
provocato un terremoto con questo documento. Non solo hanno trovato le
proteine dell’HHV6 all’interno delle cellule cerebrali, ma hanno
confermato la presenza del virus con una seconda serie di anticorpi
distinti di proteine diverse, la visualizzazione diretta al microscopio
elettronico e l’amplificazione e l’identificazione del DNA dell’HHV6
all’interno dei neuroni dello stesso cervello.
Trattamento della CFS/ME come se fosse causato da un virus
Non
sorprende che coloro che hanno fatto un salto del pensiero sulla CFS/ME
abbiano scoperto che trattarla come una malattia virale produce un
certo successo. Lerner e colleghi7,8 hanno dimostrato che il
trattamento con il valaciclovir antivirale riduce i sintomi della
CFS/ME, così come i titoli anticorpali e i sintomi cardiaci. Montoya e
colleghi hanno trovato che titoli anticorpali elevati di EBV e HHV6 tra
i pazienti con CFS/ME prevedevano una risposta positiva al valaciclovir
antivirale.9 Nella mia clinica ho trattato centinaia di pazienti con
antivirali e ho trovato che circa il 70% dei casi ’ migliorato.
Per
fare un breve esempio, una paziente di 13 anni ha iniziato a perdere la
scuola a causa della febbre, della stanchezza e del mal di gola.
Diversi test non hanno rivelato nulla. Le ’ stato detto che sarebbe
passata in poche settimane. Tuttavia, tre anni dopo, era ancora esausta
e non era in grado di andare a scuola. Aveva dolori muscolari, era
continuamente affaticata e lottava con una profonda nebbia cerebrale.
Le hanno fatto provare diversi antidepressivi per presunta depressione,
sebbene negasse di sentirsi triste – si sentiva solo stanca. Alla fine
’ venuta nella mia clinica. La sua scala dei sintomi della stanchezza
era elevata ed ’ risultata positiva all’EBV, ma non agli anticorpi
HHV6. Ha iniziato a prendere il valaciclovir. Dopo 3 mesi, ha
sperimentato un rapido miglioramento con rinnovata energia, chiarezza
mentale e libert’ dal dolore. Dopo 6 mesi ’ tornata a scuola. Ha
completato il liceo e poi ha frequentato un rigoroso programma
universitario in virologia. In questi anni ha continuato a prendere il
valaciclovir e sperimenta una ricorrenza di sintomi ogni volta che
smette la terapia antivirale.
C’’ un problema con l’affermazione che
EBV, HHV6, HSV1 o CMV sono coinvolti nella CFS/ME, depressione, mania,
demenza da Alzheimer o qualsiasi altra malattia: si suppone che il
90-100% delle persone sia infettato da HHV6 all’et’ di 3,10,11 anni e
che HSV1 e EBV infettino la maggioranza della popolazione.12 Come
possono questi virus onnipresenti causare gravi malattie solo in una
piccola parte della popolazione?
In primo luogo, i tassi di
esposizione molto probabilmente non sono corretti. Robinson e
colleghi12 sostengono che il 100% della popolazione ’ affetta da HSV1,
ma una meta-analisi ha rivelato che il tasso globale era solo del 67% e
i tassi variano dal 43% al 91% nelle varie regioni.13-17 Inoltre, i
dati longitudinali hanno mostrato che il tasso di HSV1 nella
popolazione ’ diminuito nel tempo.16,17 Nella mia clinica, ho scoperto
che solo il 41% dei pazienti con CFS/ME, che ho testato, ha anticorpi
contro HSV1 e il 47% ha anticorpi contro EBV. Il presunto onnipresente
HHV6 si trova solo nel 70% dei miei pazienti. In altre parole, circa il
59% e il 30% dei miei pazienti non sono stati esposti all’HSV1 o
all’HHV6, rispettivamente, oppure sono stati esposti, ma non hanno
prodotto anticorpi.
Nel corso degli anni, le mie scoperte sono state
messe in discussione dai medici che eseguono la PCR sul sangue dei miei
pazienti CFS/ME e non hanno trovato DNA per nessun virus dell’herpes.
Se un paziente ha l’HHV6 nei neuroni del suo cervello, dove si sta
felicemente replicando e diffondendo attraverso il trasporto assonale,
perché ci si aspetta di trovare il DNA dell’HHV6 nel sangue? I pazienti
con herpes labiale raramente hanno segni di DNA HSV1 nel sangue e i
pazienti con lesioni erpetiche attive dei genitali raramente hanno una
carica virale sierica rilevabile. Prusty e colleghi18 hanno esaminato
il sangue di pazienti con CFS/ME confermata per DNA o RNA dell’HHV6.
Infatti, non più del 40% ha mostrato segni di HHV6 nel sangue. Quindi,
come possono questi virus causare malattie sistemiche quando sono
limitati a un numero relativamente piccolo di neuroni? Per rispondere a
questa domanda, devo prima spiegare come si inseriscono i mitocondri.
Il ruolo dei mitocondri nella malattia e nella salute
Un
certo numero di disturbi mostrano una chiara evidenza di disfunzione
mitocondriale, tra cui la sclerosi multipla,19 la depressione,20,21 il
morbo di Alzheimer,22 e il morbo di Parkinson.23 Una funzione anormale
dei mitocondri si trova anche nella CFS/ME. Cambiamenti nella struttura
mitocondriale, riduzione della produzione di ATP e aumento dello stress
ossidativo sono stati descritti nella CFS/ME.24,25 I pazienti con
CFS/ME hanno una profonda familiarit’ con la disfunzione mitocondriale
sotto forma di affaticamento amplificato di un “crollo” che si verifica
dopo un eccessivo sforzo.
Questa disfunzione mitocondriale si
manifesta clinicamente in un test-ritest di esercizio cardiopolmonare,
in cui il paziente si impegna in un esercizio di sforzo massimo su un
tapis roulant o altro dispositivo mentre il medico sta misurando il
consumo di ossigeno, il pH del sangue, i livelli di lattato nel sangue
e altre misure.26 Il pH del sangue e i livelli di lattato sono
importanti perché aumentano quando i mitocondri nei muscoli non
riescono a tenere il passo con il carico di lavoro e i muscoli passano
al metabolismo anaerobico.
Il primo giorno viene eseguito un
esercizio di effetto massimale, che di solito induce un crollo. Il
secondo giorno il paziente esegue un secondo test di sforzo massimale.
Tipicamente, un paziente con CFS/ME non sarà in grado di raggiungere la
stessa capacità massima di ossigeno e mostrer’ una soglia più bassa per
passare al metabolismo anaerobico il secondo giorno. Questo non può
essere simulato: non si può semplicemente aumentare il pH del sangue,
il lattato e l’accumulo di lattato, e la temperatura scende
paradossalmente. I mitocondri del paziente non funzionano con una
capacità normale. Per capire il perché, dobbiamo capire il sistema
immunitario innato.
Il ruolo dei mitocondri nel sistema immunitario innato
I
mitocondri svolgono un ruolo centrale nella danza delle molecole che
servono come prima linea di difesa contro i virus invasori – il sistema
immunitario innato, che fornisce una difesa non specifica contro gli
agenti patogeni.27-29 I batteri e i virus hanno un certo numero di
proteine conservate o comunemente trovate o sequenze di acido nucleico,
che sono riconosciuti dai recettori che si trovano sui mitocondri e
altre strutture intracellulari chiamati recettori di riconoscimento del
modello (PRR). Questi PRRs innescano una vasta gamma di vie di
segnalazione molecolare, che attivano uno stato pro-infiammatorio con
aumento delle citochine e degli interferoni.
I mitocondri hanno un
ruolo vitale nella segnalazione molecolare responsabile di questa
risposta innata.27-29 La proteina antivirale mitocondriale di
segnalazione sulla membrana esterna può legare fortemente vari PRR e
rispondere attivando una cascata di secondi messaggeri, che inducono la
trascrizione dell’RNA e la produzione di citochine. Insieme, queste e
molte altre molecole facilitano l’aumento delle specie reattive
dell’ossigeno, delle citochine e delle chemochine pro-infiammatorie e
l’upregulation (sovraregolazione) dell’interferone, che si traduce in
un ambiente meno favorevole alla replicazione virale.29
Dato che la
funzione mitocondriale appare alterata nella CFS/ME, Prusty e colleghi
hanno iniziato a svelare perché e come questo si ’ verificato. L’HHV6 ’
in grado di integrarsi nel cromosoma umano, rimanendo latente per anni.
Hanno scoperto che l’HHV6 ’ in grado di riattivarsi parzialmente da
questo stato integrato; cio’, solo un piccolo numero di proteine virali
viene trascritto e non viene prodotto alcun virus completo. Queste
poche proteine virali hanno un potente effetto sulla cellula.
Importanti
proteine mitocondriali sono downregulated (sottoregolate), compresi
quelli coinvolti in percorsi glicolitici, ossidazione degli acidi
grassi, e altri percorsi chiave. In particolare, l’espressione della
superossido dismutasi 2 ’ diminuita, con conseguente aumento delle
specie reattive dell’ossigeno, una scoperta comune nella CFS/ME.30
Questa riattivazione parziale dell’HHV6 porta anche a un minore
contenuto di ATP e alla frammentazione dei mitocondri (vedi figura),
che sono meno in grado di montare una risposta immunitaria innata e
attivare una risposta di pericolo cellulare pro-infiammatorio (CDR),
una risposta generalizzata a qualsiasi minaccia per la cellula. Durante
un CDR, c’’ una cascata di cambiamenti nella bioenergetica, stati
redox, specie reattive dell’ossigeno, e uno spostamento dal metabolismo
aerobico verso uno stato pro-infiammatorio sostenuto.31
Prusty e
colleghi18 hanno incubato cellule na’ve nel supernatante da culture di
cellule in cui l’HHV6 era stato parzialmente riattivato. Le cellule
ingenue hanno sviluppato mitocondri frammentati e uno stato
pro-infiammatorio come se avessero sperimentato la riattivazione
dell’HHV6, dimostrando che qualche fattore solubile sconosciuto (USF)
potrebbe indurre questo stato in cellule lontane. Cos’, la domanda di
come un numero relativamente piccolo di cellule HHV6 riattivate non
replicanti il virus HHV6 potrebbe causare malattie sistemiche in tutto
il corpo ’ stata ora risolta.
Hanno poi esposto le cellule ingenue
al surnatante di cellule riattivate dall’HHV6, che presumibilmente
conteneva questo USF. Dopo 48 ore, hanno lavato via il supernatante e
hanno applicato dei nuovi mezzi. Poi, hanno esposto le cellule
all’influenza-A (un virus RNA) o HSV1 (un virus del DNA) nel tentativo
di indurre un’infezione. Sorprendentemente, praticamente nessuna delle
cellule trattate con USF si ’ infettata. Questo USF aveva completamente
impedito l’infezione sia da influenza-A che da HSV1, il che aumenta la
possibilità che l’USF possa prevenire l’infezione da altri virus RNA o
DNA.18 Dal punto di vista dell’HHV6, questa ’ una mossa intelligente;
protegge la sua casa da altri virus che potrebbero distruggere la sua
cellula ospite.
Gli sperimentatori hanno poi raccolto i sieri di
pazienti con CFS/ME confermato e hanno ripetuto l’esperimento. Le
cellule na’f sono state incubate con i sieri dei pazienti e poi lavate
e fornite di nuovi mezzi di coltura. I terreni di coltura freschi sono
stati poi infettati con l’influenza-A o HSV1. Il numero di cellule
infette era inferiore del 99% tra le cellule trattate con il siero
rispetto ai controlli.18 N’ l’RNA n’ i virus del DNA potevano infettare
queste cellule pretrattate con il siero di pazienti con CFS/ME.
L’importanza
di questi risultati ’ sconcertante. In primo luogo, per quanto riguarda
i pazienti con CFS/ME, porta un certo senso ai loro sintomi.
Indipendentemente dal fatto che i pazienti siano infettati da altri
virus dell’herpes, se hanno HHV6 cromosomicamente integrato, allora
questo USF non identificato potrebbe compromettere la funzione
mitocondriale in tutto il loro corpo. Le conseguenze sarebbero i
sintomi familiari della stanchezza, del malessere post-sforzo, ecc.
In
secondo luogo, questo USF può avere un ruolo chiave nella lotta contro
altri virus. Se potesse essere isolato e prodotto in grandi quantità,
potrebbe servire come nuovo potente agente antivirale. Ad esempio, la
SARS-CoV, il virus RNA responsabile dell’epidemia di SARS, allunga i
mitocondri e perturba la funzione della proteina antivirale
mitocondriale di segnalazione.32 La SARS-CoV ’ strettamente correlata
al virus RNA COVID-19. In terzo luogo, questo USF induce la
frammentazione dei mitocondri e uno stato pro-infiammatorio nelle
cellule esposte. Di conseguenza, ci possono finalmente essere delle
buone notizie per i pazienti con CFS/ME che hanno questa parziale
riattivazione dell’HHV6. Essi possono sperimentare una protezione
cellulare sia da virus RNA che da virus del DNA come risultato di
questo USF.
In terzo luogo, Prusty e colleghi hanno stabilito il
protocollo per un saggio per la CFS/ME, o almeno una parte di coloro
che sono affetti da questa malattia. Mentre non ’ chiaro quanti
pazienti con CFS/ME abbiano HHV6 cromosomicamente integrato (40% erano
positivi per HHV6 RNA o DNA), i sieri di tutti i pazienti CFS/ME nel
loro studio hanno indotto l’inibizione virale. Pertanto, questo
protocollo potrebbe servire come un nuovo test quantificabile, non
soggettivo e quindi indiscutibile per la CFS/ME, rappresentando un
importante passo avanti per il trattamento e la ricerca in questa
trascurata malattia.
Riassunto
Qui di seguito, espongo la prova di diversi pezzi importanti del puzzle
sulla CFS/ME.
1).
HHV6 e HSV1 e quindi probabilmente gli altri virus della famiglia
dell’herpes neurotrofico possono invadere il cervello e replicarsi l’,
potenzialmente diffondendosi a molti neuroni
2). HHV6 può integrarsi nel genoma umano
3).
La riattivazione parziale dell’HHV6 compromette la funzione
mitocondriale, compresa la diminuzione della produzione di ATP e induce
uno stato pro-infiammatorio
4). Il siero di pazienti con CFS/ME ha la capacità di ostacolare la
funzione mitocondriale nelle cellule ingenue
5).
Il siero di pazienti con CFS/ME può portare qualche fattore che può
conferire protezione da infezioni virali a cellule ingenue
6). Questo fattore di protezione solleva interessanti possibilità per
un nuovo approccio alla protezione da COVID-19
7).
Il fattore protettivo può essere sviluppato in un saggio diagnostico
per CFS/ME dando il primo test definitivo per questa malattia tanto
assediata e trascurata.
8). Un test definitivo ’ il primo passo
verso una migliore ricerca, maggiori finanziamenti e una maggiore
attenzione federale per la CFS/ME, che colpisce circa 24 milioni di
persone in tutto il mondo33-35
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