AGGIORNAMENTO SULLA TRAPPOLA METABOLICA: FUNZIONA IN UNA
CELLULA DI LIEVITO
Il prof. Davis ha fatto un
aggiornamento sull’ipotesi della Trappola Metabolica ipotizzata dal
prof. Phair, e lo trovate qui.
Sotto trovate una sintesi di quello che dice.
Alla
base dell’ipotesi della trappola metabolica c’’ l’idea che c’’ un
importante enzima che ’ intrappolato nella sua funzione. Testarla su
tessuti umani ’ problematico e per ora la stanno testando sul lievito
di birra.
Hanno preso il lievito e ci hanno
messo il gene IDO1, quello che si ritiene sia coinvolto. ’ un gene che
ha la funzione di trasformare il triptofano (un aminoacido della dieta)
in chinurenina, che ha varie funzioni, fra cui regolare il sistema
immunitario e sopprimere le infiammazioni. Serve anche a produrre NAD
una sostanza chimica essenziale nel metabolismo (’ coinvolta in circa
400 reazioni chimiche), indispensabile per la produzione di energia nei
mitocondri.
Quello che hanno fatto ’ stato mettere la
chinurenina nel lievito e costringerla a produrre NAD, impedendo ogni
altro modo che il lievito avrebbe per produrre NAD (sono stati rimossi
quei geni che permettono di produrlo in altra maniera). Il solo modo in
cui il lievito può produrre NAD ’ avere questo pathway attivo. Se
innescano la trappola metabolica, che interrompe l’attività dell’IDO,
questo non può produrre chinurenina che a sua volta non può produrre
NAD. E in questo modo il lievito non può crescere.
Un
problema tecnico che hanno avuto ’ che non vogliono che il triptofano
venga utilizzato per altri pathway (per altri scopi). Ci sono infatti
altri geni che usano il triptofano per altri propositi. Hanno guardato
al lievito e conoscono la funzione di ogni gene (perché lo hanno
sequenziato) e hanno rimosso quei geni.
Se il triptofano era
basso, le cellule crescevano bene. Se alzavano la concentrazione di
triptofano, l’alto livello inibiva l’enzima. Questo ’ molto strano: c’’
un enzima che converte il triptofano in chinurenina e si potrebbe
pensare che se si aumentasse il triptofano si produrrebbe semplicemente
più chinurenina, ma non ’ così. Un triptofano elevato inibisce l’enzima
che non può produrre chinurenina. Se non la produce, il lievito non
cresce. Per cui finch’ il triptofano ’ alto, il lievito non riesce a
crescere. Se diminuisci il triptofano, il lievito torna a crescere. Se
lasci il triptofano alto, ma comunque dai della chinurenina, il lievito
riesce a crescere.
Hanno fatto questo esperimento per testare
la trappola metabolica, per capire se funzionerebbe in una cellula, e
s’, questo dimostra che l’ipotesi della trappola funziona in una
cellula. Certo ’ lievito, ma funziona in una cellula!
Hanno
fatto questo esperimento per un’altra ragione: hanno ora un modello in
cui possono inibire l’IDO1 nella trappola metabolica e il solo modo in
cui la cellula può crescere ’ liberandosi del triptofano.
Per’
nelle cellule umane non ’ proprio la stessa cosa perché il punto
critico non ’ la crescita, ’ la produzione di chinurenina. Se questo
fosse vero nelle cellule umane, l’unico modo per fare la chinurenina
sarebbe quello di sbarazzarsi del triptofano. L’unico modo per
sbarazzarsi del triptofano ’ convertirlo in chinurenina. ’ per questo
che si chiama trappola, ci entri dentro e non puoi uscirne.
Tuttavia,
se trovano una sostanza che “blocca il blocco” – l’inibizione che il
triptofano ha sull’enzima, allora si riattiver’ IDO1, quindi l’IDO1
consumer’ il triptofano e le cellule produrranno chinurenina. Con il
lievito sono a questo punto e con quello ’ abbastanza semplice da fare.
Mettono alto triptofano e poi aggiungono farmaci a diverse
concentrazioni e cercano la crescita. Hanno dei robot che lo fanno (ne
hanno 3 che ne fanno 96 alla volta) anche se vecchi e bisognosi di
riparazioni. Hanno tutti i farmaci approvati dalla FDA nel loro
congelatore. Li hanno controllati tutti e conoscono l’effetto sul
lievito e conoscono la concentrazione che ha qualche effetto.
Davis
’ elettrizzato: non ha idea di quale sia la probabilità ma ’ ottimista.
Ci sono molte sostanze da provare a diverse concentrazioni. Se i
farmaci approvati dalla FDA non funzionano, comincer’ a esaminare gli
estratti di erbe. ’ in contatto con persone in Cina e India dove ne
hanno di molti tipi. Questo perché vuole qualcosa che i pazienti
possano prendere, un nuovo composto richiederebbe un’approvazione della
FDA e ci vorrebbero anni per averla, e non vuole questo.
In
questo modo, se la trappola metabolica ’ reale, allora abbiamo qualcosa
con cui trattarla. La tappa successiva ’ provarla sulle cellule umane.
