PROTEOMICA DELLE VESCICOLE EXTRACELLULARI

C’è un nuovo studio del gruppo di Maureen Hanson dal titolo: “La proteomica delle vescicole extracellulari rivela la disregolazione del metabolismo energetico, del sistema del complemento e della risposta allo stress del reticolo endoplasmatico dopo l’esercizio fisico nei maschi con encefalomielite mialgica/sindrome da fatica cronica”

Glass KA, Giloteaux L, Zhang S, Hanson MR. Extracellular vesicle proteomics uncovers energy metabolism, complement system, and endoplasmic reticulum stress response dysregulation postexercise in males with myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome. Clin Transl Med. 2025; 15:e70346. https://doi.org/10.1002/ctm2.70346

Abstract tradotto

Premessa

L’encefalomielite mialgica/sindrome da fatica cronica (ME/CFS) è una malattia debilitante caratterizzata da malessere post-sforzo (PEM), un peggioramento dei sintomi a seguito di uno sforzo. I meccanismi biologici alla base della PEM rimangono poco chiari. Le vescicole extracellulari (EVs) svolgono un ruolo chiave nella comunicazione fra cellula e cellula e possono fornire informazioni sulla fisiopatologia della ME/CFS dopo lo sforzo. Le evidenze emergenti suggeriscono somiglianze tra la ME/CFS e il Long-COVID lunga, tra cui la PEM e la sovrapposizione di disfunzioni immunitarie e metaboliche, evidenziando la necessità di una comprensione meccanicistica più approfondita.

Metodi

Questo studio esplora la risposta del proteoma EV all’esercizio fisico in 10 uomini con ME/CFS e 12 controlli maschi sedentari ben accoppiati. I partecipanti sono stati sottoposti a un test di esercizio cardiopolmonare massimale e i campioni di plasma sono stati raccolti al basale, 15 minuti e 24 ore dopo l’esercizio. Le EV sono state isolate dal plasma mediante cromatografia a esclusione dimensionale e caratterizzate con l’analisi di tracciamento delle nanoparticelle. L’abbondanza proteica delle EV è stata quantificata con la proteomica non mirata (nanoLC-MS/MS). Le analisi complete hanno incluso l’abbondanza differenziale, l’arricchimento dei pathway, le reti di interazione proteina-proteina e le correlazioni tra le dinamiche delle proteine EV e i dati clinici o di fisiologia dell’esercizio.

Risultati

I pazienti affetti da ME/CFS hanno mostrato molte risposte proteomiche EV significativamente alterate rispetto ai controlli, tra cui la sottoregolazione delle proteine legate al ciclo TCA e la sovraregolazione delle proteine del sistema del complemento a 15 minuti dall’esercizio. I cambiamenti nelle proteine coinvolte nel ripiegamento delle proteine e nella risposta allo stress del reticolo endoplasmatico (ER) durante il recupero erano altamente correlati alla gravità della PEM, evidenziando il loro potenziale come bersagli terapeutici. I cambiamenti delle proteine EV dopo l’esercizio sono stati associati anche alla gravità della malattia e al sonno non ristoratore. Le correlazioni tra i livelli di proteine EV e i parametri di esercizio VO₂ di picco e soglia anaerobica ventilatoria sono state osservate nei controlli, ma erano assenti nei pazienti con ME/CFS, suggerendo processi fisiologici mediati dalle EV.

Conclusioni

I pazienti affetti da ME/CFS presentano una risposta proteomica EV disadattiva all’esercizio fisico, caratterizzata da alterazioni metaboliche, iperattivazione immunitaria e disregolazione della risposta allo stress ER. Questi risultati forniscono informazioni sulle basi molecolari della PEM e suggeriscono obiettivi promettenti per migliorare il recupero e il metabolismo energetico nella ME/CFS.

Punti chiave

Le EV sono state isolate dal plasma di pazienti affetti da ME/CFS e da controlli sani al basale, e 15 minuti e 24 ore dopo l’esercizio.

La proteomica non mirata ha rivelato disregolazioni nel metabolismo energetico, nel sistema del complemento e nella risposta allo stress del reticolo endoplasmatico.

I cambiamenti nei livelli di proteine EV dopo l’esercizio fisico sono associati al malessere post-sforzo.

Questi risultati suggeriscono bersagli terapeutici promettenti per il malessere post-sforzo e la fisiopatologia della ME/CFS.

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ATTIVIAZIONE DELL’HERV

Il gruppo di Elisa Oltra dell’università di Vaencia, ha appena pubblicato un articolo di uno studio finanziato da ME Research UK dal titolo “L’attivazione dell’HERV distingue la ME/CFS dalla fibromialgia, definendo al contempo una nuova entità nosologica”:

Karen Giménez-OrengaEva Martín-MartínezLubov NathansonElisa Oltra (2025) HERV activation segregates ME/CFS from fibromyalgia while defining a novel nosologic entity eLife 14:RP104441. https://doi.org/10.7554/eLife.104441.3

Abstract tradotto:

La ricerca sull’encefalomielite mialgica/sindrome da fatica cronica (ME/CFS) e sulla fibromialgia (FM), due malattie croniche acquisite che colpiscono principalmente le donne, non è riuscita a determinare la loro frequente comparsa concomitante e la loro eziologia. Nonostante la precedente individuazione dell’attivazione del retrovirus endogeno umano (HERV) in queste malattie, il potenziale valore dei profili di espressione dell’HERV come biomarcatori per la loro diagnosi e la relazione tra i profili di espressione dell’HERV e il sistema immunitario e i sintomi dei pazienti sono rimasti inesplorati. Utilizzando microarray ad alta densità HERV-V3 (che includono oltre 350.000 elementi HERV e più di 1.500 geni correlati al sistema immunitario) per analizzare i trascrittomi delle cellule mononucleate del sangue periferico di pazienti di sesso femminile con diagnosi di ME/CFS, FM o entrambe, e di controlli sani abbinati (n = 43), questo studio colma questa lacuna di conoscenza. Il clustering gerarchico dei profili di espressione HERV ha permesso di suddividere i partecipanti in quattro gruppi distinti: ME/CFS, FM, co-diagnosticati o sani, indicando un potente valore come biomarcatore dei profili di espressione HERV per differenziare queste sindromi croniche difficili da diagnosticare. I moduli genici immunitari HERV espressi in modo differenziale hanno rivelato profili unici per ciascuno dei quattro gruppi di studio, evidenziando una diminuzione dei linfociti T γδ e un aumento dei linfociti T CD4 di memoria plasmatici e a riposo, in correlazione con la gravità dei sintomi dei pazienti affetti da ME/CFS. Inoltre, l’attivazione delle sequenze HERV ha coinciso con l’arricchimento delle sequenze di legame bersaglio dei fattori di trascrizione che reclutano SETDB1 e TRIM28, due noti silenziatori epigenetici di HERV, nella ME/CFS, offrendo una spiegazione meccanicistica dei risultati. Inaspettatamente, i profili di espressione HERV sono apparsi influenzati in modo minimo nei pazienti con diagnosi concomitante, indicando una nuova entità nosologica con basso impatto epigenetico, un aspetto apparentemente rilevante per la diagnosi e il trattamento di questo gruppo prevalente di pazienti.

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UN MECCANISMO PROPOSTO

Sta suscitando molto interesse questo nuovo articolo pre-stampa firmato da Jonathan Edwards, e da Geraldine Cambridge, Jacqueline M Cliff: “Un meccanismo proposto per la ME/CFS che coinvolge il FcγRI dei macrofagi e l’interferone gamma”

Jonathan Edwards, Geraldine Cambridge, Jacqueline M Cliff, A Proposed Mechanism for ME/CFS Invoking Macrophage FcγRI and Interferon Gamma, https://doi.org/10.32388/8GI3CT, 2025

Abstract

Vengono esaminate le prove relative ai possibili meccanismi della sindrome clinica della ME/CFS. Le evidenze sono utilizzate per sostenere un’ipotesi incentrata su una forma di “ipervigilanza neuroimmunitaria” persistente e inappropriata, mediata principalmente dall’interazione dei linfociti T-macrofagi, ma influenzata dal legame degli anticorpi IgG al recettore immunoglobulinico ad alta affinità FcγRI indotto dall’interferone gamma. Questo meccanismo proposto potrebbe spiegare perché la malattia assomiglia alle sindromi autoinfiammatorie post-infettive mediate dalle cellule T per quanto riguarda l’età di insorgenza e il decorso temporale, ma ha una preponderanza femminile simile alla malattia autoanticorpo-mediata.

MECFS Skeptic lo riassume in per punti successivi su X (https://x.com/mecfsskeptic/status/1927814051595247717)

1. Vale la pena di leggerlo perché fornisce alcune riflessioni fondamentali su ciò che sappiamo della ME/CFS e su ciò che potrebbe spiegare la sindrome.

2. Profilo d’età: Edwards et al. notano che l’incidenza della ME/CFS aumenta fortemente negli anni dell’adolescenza. L’esordio avviene raramente sotto i 10 anni. Questo forte aumento precoce ricorda le spondiloartropatie sieronegative (probabilmente mediate dalle cellule T) e il lupus sistemico (mediato da autoanticorpi).

3. Esistono prove di un secondo picco di età alla fine dei trent’anni (vicino al picco per la sclerosi multipla), ma le implicazioni non sono chiare. L’incidenza della ME/CFS non continua a crescere fino alla vecchiaia, quindi probabilmente non si tratta di un accumulo di eventi immunologici stocastici che durano tutta la vita.4. ME/CFS is 3-4 times as common in females, something that reminds them of autoantibody diseases.

4. Scrivono: “La predominanza femminile è costantemente riscontrata per i processi mediati da anticorpi in un modo che non si vede spesso al di fuori delle malattie dei sistemi di organi femminili come l’utero o il seno”.

5. Un altro pezzo del puzzle è che la ME/CFS appare uguale dopo diverse infezioni intracellulari (EBV, Sars-Cov-2, Coxiella burnetii, ecc.). Questo è curioso perché le risposte anticorpali a una serie di antigeni microbici non si manifesterebbero come la stessa sindrome clinica.

6. Nella ME/CFS non c’è un tessuto specifico che viene preso di mira, come spesso accade con gli anticorpi. “La mancanza di un correlato clinico con un organismo specifico rende implausibile il mimetismo molecolare tessuto-specifico e il quadro clinico non suggerisce una malattia immunocomplessa”.

7. Un altro dato utile è il fallimento della sperimentazione del Rituximab, un farmaco per la deplezione delle cellule B. Questa è la prova “che i sintomi non sono causati da autoanticorpi derivati da plasmacellule a vita breve o da interazioni dirette con le cellule B”.

8. Secondo Edwards et al. l’insorgenza di una malattia persistente in seguito a un’infezione intracellulare indica un processo immunitario mediato dalle cellule T, ma questo non si concilia con la predominanza femminile. Come si conciliano quindi queste osservazioni?

9. Edwards et al. suggeriscono che esistono anticorpi a bassa affinità che reagiscono agli antigeni spazzatura e si legano all’Fc-gamma-RI sui macrofagi innescati dall’interferone gamma. Questo attiva le cellule T e sensibilizza i nervi al dolore e all’affaticamento senza infiammazioni evidenti.

10) Quindi, gli anticorpi non causano danni ai tessuti, ma un’attivazione immunitaria “ipervigile”. L’Fc-gamma-RI può legarsi agli anticorpi anche quando questi non fanno parte di un complesso immunitario. Potrebbe agire come un “turno di guardia notturno” o un sistema di sorveglianza che è disregolato nella ME/CFS.

Link di Science4ME in cui si parla di questo studio.

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FLUIDO CEREBRALE RIVELA IMMUNOTIPI DISTINTI

La fenotipizzazione immunitaria del fluido cerebrospinale rivela immunotipi distinti di encefalomielite mialgica/sindrome da fatica cronica

Victoria C Bastos, Kerrie A Greene, Alexandra Tabachnikova, Bornali Bhattacharjee, Per Sjögren, Bo Bertilson, Jack Reifert, Minlu Zhang, Kathy Kamath, John Shon, Jeff R Gehlhausen, Leying Guan, Michael VanElzakker, Amy Proal, Björn Bragée, Akiko Iwasaki, Cerebrospinal fluid immune phenotyping reveals distinct immunotypes of myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome, The Journal of Immunology, 2025;, vkaf087, https://doi.org/10.1093/jimmun/vkaf087

Abstract

L’encefalomielite mialgica/sindrome da fatica cronica (ME/CFS) è una complessa malattia multiorgano eterogenea che può avere un grave impatto sulla qualità di vita degli individui. La diagnosi di ME/CFS si basa sulla presentazione dei sintomi e un obiettivo importante per il settore è quello di stabilire sottotipi significativi. L’eterogeneità nella letteratura suggerisce che gli individui affetti da ME/CFS possono soffrire di meccanismi fisiopatologici di base sovrapposti ma diversi. Abbiamo arruolato 40 partecipanti con ME/CFS e 41 soggetti sani di controllo abbinati presso la Clinica Bragée in Svezia. Abbiamo analizzato campioni di plasma provenienti sia da casi di ME/CFS che da gruppi di controllo e campioni di liquido cerebrospinale (CSF) di individui con ME/CFS. Abbiamo studiato i pathway disregolati e i profili di malattia attraverso questionari clinici; analisi multiplex di citochine, ormoni e metalloproteinasi di matrice; sieroreattività dei patogeni attraverso librerie di batteri a visualizzazione peptidica e microarray ad alto rendimento per gli autoanticorpi. Tutti i campioni utilizzati provengono da esseri umani. Mostriamo modelli di interazione alterati tra i fattori biologici circolanti nel plasma dei partecipanti alla ME/CFS. La nostra analisi del liquor di individui affetti da ME/CFS ha rivelato diversi immunotipi di malattia. Abbiamo individuato due gruppi di pazienti in base ai profili delle metalloproteinasi di matrice. I sottogruppi avevano una presentazione clinica simile, ma un’esposizione ai patogeni e profili infiammatori del liquor distinti. I nostri risultati fanno luce sui fenotipi immunitari della ME/CFS e generano ipotesi per la ricerca futura sulla patogenesi della malattia e lo sviluppo di trattamenti, esplorando i sottogruppi della malattia.

Un post su X sintetizza più in dettaglio l’articolo:

Dettagli dello studio

40 pazienti con ME/CFS e 41 controlli sani

Plasma analizzato in tutti i partecipanti

CSF raccolto solo dal gruppo ME/CFS

I ricercatori hanno valutato citochine, MMP, esposizione a patogeni e autoanticorpi..

Risultati chiave: 2 sottotipi immunitari.

Nel liquor della ME/CFS, i ricercatori hanno scoperto due sottotipi immunitari:

✅ Cluster 1 – livelli più elevati di MMP-1, MMP-2, MMP-10 e citochine infiammatorie

✅ Cluster 2 – Livelli più bassi di MMP/citochine

Entrambi i gruppi presentano sintomi simili, ma firme immunitarie diverse

Differenze di esposizione ai patogeni.

✅ Cluster 1: maggiore probabilità di esposizione al Citomegalovirus

✅ Cluster 2: maggiore probabilità di esposizione a SARS-CoV-2 e Parvovirus B19

✅ I fattori scatenanti virali possono modellare in modo diverso le risposte immunitarie nella ME/CFS

Marcatori infiammatori unici.

Citochine CSF elevate nel Cluster 1:

✅ IL-8

✅ IL-10

✅ IL-15

✅ FLT3-L

✅ MCP-1

✅ IL-5

✅ M-CSF

✅ SCF

Questi non erano elevati nel plasma, il che indica un’infiammazione specifica del sistema nervoso centrale.

Frattalina e neuroinfiammazione.

La frattalina (CX3CL1), coinvolta nella comunicazione tra neuroni e glia, ha mostrato modelli alterati nella ME/CFS.

Suggerisce che un’alterata segnalazione microgliale possa contribuire a sintomi quali nebbia cerebrale e affaticamento.

I sintomi clinici sono ugualmente gli stessi…

Nonostante le differenze immunitarie, i pazienti di entrambi i cluster hanno riportato:

✅ Nebbia cerebrale

✅ Stanchezza

✅ Dolore

✅ sonno insufficiente

Ciò rafforza la necessità di una sottotipizzazione basata su biomarcatori piuttosto che su classificazioni basate sui sintomi.

Il risultato…

La ME/CFS non è un’unica malattia, ma probabilmente molti sottotipi con radici biologiche distinte.

Questo studio getta le basi per la medicina di precisione nella ME/CFS, ponendo le basi per terapie mirate.

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PER I PAZIENTI CHE VANNO AL PRONTO SOCCORSO

Ora, sotto “Pubblicazioni”, trovate tradotto in italiano il documento che il Bateman Horne Center aveva redatto ancora nel 2022 con le considerazione e i suggerimenti da tenere presente in caso di cura urgente dei pazienti con ME/CFS. L’originale ’ qui.

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ME/CFS:METODI E PROTOCOLLI

’ appena uscito il libro ’Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS) – Methods and Protocols’ curato da Warren Tate e Katie Peppercorn:

QUI. https://link.springer.com/book/10.1007/978-1-0716-4498-0

Si tratta di una raccolta di protocolli di ricerca (non clinici) ed hanno detto che ’ stato un lavoro titanico.

La descrizione dice: ’Questo dettagliato volume esplora la condizione di Encefalomielite Mialgica/Sindrome da Fatica Cronica (ME/CFS) e le recenti tecniche utilizzate per indagare la fisiopatologia disfunzionale dei pazienti. Iniziando con una sezione sulla diagnosi, il libro prosegue trattando i cambiamenti cellulari e molecolari cronici nel sistema immunitario periferico che influenzano la loro omeostasi molecolare, i cambiamenti metabolici e le tecnologie di imaging per comprendere la disfunzione del cervello nel regolare in modo aberrante la fisiologia del corpo nella ME/CFS. Scritti per la serie di grande successo Methods in Molecular Biology, i capitoli includono introduzioni ai rispettivi argomenti, elenchi dei materiali e dei reagenti necessari, protocolli di laboratorio passo dopo passo e facilmente riproducibili, nonché suggerimenti per la risoluzione dei problemi e per evitare le insidie note.

Autorevole e pratico, Encefalomielite mialgica/Sindrome da fatica cronica (ME/CFS): Methods and Protocols ’ una guida ideale per i clinici e i ricercatori che lavorano per comprendere meglio le condizioni post-virali e di stress al fine di migliorare la vita delle persone affette da ME/CFS e, più recentemente, da Long-COVID.’

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GUIDA ALL’ASSISTENZA CLINICA

Da qualche giorno il Bateman Horne Center ha fatto uscire la “Clinical Care Guide: Managing ME/CFS, Long COVID & IACCs” ovvero la “Guida all’Assistenza Clinica: Gestire ME/CFS, Long-COVID & IACCs” dove IACCs sono le patologie croniche associate alle infezioni.

Il PDF (solo in inglese per ora) lo potete scaricare qui.

Il Bateman Horne Center ’ uno dei centri più all’avanguardia sulla nostra patologia, anche nella comunicazione, e questa guida ’ davvero lo stato dell’arte. Stanno invitando tutti a scaricarla, condividerla, usarla.

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GIORNATA MONDIALE DELLA ME/CFS

Molte sono state le iniziative a cui i pazienti hanno partecipato per la Giornata Mondiale della ME/CFS e intorno a quella data.

-Condivisione sui social dei poster della campagna “Mito o Realt’” sorganizzata dalla World ME Alliance. Qui, sono disponibili anche in italiano (’ sufficiente selezionare la lingua desiderata)

-La paziente nostra socia Giulia Zera ha  parlato in diretta a Teletutto Racconta di ME/CFS e di ’Nonsolofatica’ con la giornalista Daniela Affinita alle ore 18.00.

– Illuminazione in Blu per l’iniziativa LightUp4ME di Palazzo della Loggia a Brescia: qui un piccolo video e foto sulla pagina FB di Giulia Zera.

– Flash mob sdraiato dei alcuni pazienti davanti a Palazzo della Loggia: qui.

Diversi pazienti hanno poi portato la propria esperienza e partecipato a campagne varie come SOS #MillionsMissing di #MEAction, Shadows of My Former ovvero la camopagna SelfBringMEoutoftheshadows dell’associazione irlandese MEAI, ME/CFS Reflections del Bateman Horne Center e il Blue Sunday il 18 maggio.

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ME/CFS SUL GIORNALE DI BRESCIA

Oggi sul Giornale di Brescia ’ stata pubblicata un’intervista alla nostra socia Giulia Zera sulla ME/CFS. La trovate qui.

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DOCTORS AS PATIENTS – MEDICI COME PAZIENTI: UN NUOVO DOCUMENTARIO

Il documentario “Doctors as Patients – Medici come Pazienti”, uscito

qualche giorno fa, ’ ora disponibile anche con i sottotitoli in

italiano, con la traduzione di Giada Da Ros. Tratta di ME/CFS,

Long-COVID, Lyme cronica, PAIS (Sindromi infettive post-acute) ed ’

firmato da Anil van der Zee, un noto paziente. La particolarit’? A

parlare sono medici che sono diventati loro stessi pazienti e hanno

dovuto abbandonare il lavoro a pausa del proprio stato di salute. Lo

trovate qui

e poi salvato sotto “links” nella sezione documentari.

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