Trovate sotto l’abstract su studio uscito un mese fa circa, legato al nome di Maureen Hanson. L’articolo completo non è gratuito per tutti.

Firme di RNA cellulare libero circolante per la caratterizzazione e la diagnosi dell’encefalomielite mialgica/sindrome da fatica cronica

A.E. Gardella,D. Eweis-LaBolle,C.J. Loy,E.D. Belcher,J.S. Lenz,C.J. Franconi,S.Y. Scofield,A. Grimson,M.R. Hanson, & I. De Vlaminck,  Circulating cell-free RNA signatures for the characterization and diagnosis of myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 122 (33) e2507345122, https://doi.org/10.1073/pnas.2507345122 (2025)

Significato

L’encefalomielite mialgica/sindrome da fatica cronica (ME/CFS) è una malattia debilitante che colpisce milioni di persone in tutto il mondo. Nonostante la crescente prevalenza della ME/CFS, i pazienti soffrono per l’indisponibilità di test diagnostici di laboratorio. In questa sede, abbiamo stabilito che l’RNA libero da cellule (cfRNA) è un bioanalita minimamente invasivo per studiare i biomarcatori circolanti e la patobiologia della ME/CFS. Utilizzando l’apprendimento automatico, sviluppiamo un modello diagnostico basato sul cfRNA con un’elevata accuratezza. Troviamo prove di disfunzione del sistema immunitario nei pazienti, con livelli elevati di trascritti derivati dalle cellule immunitarie e di pathway di segnalazione dell’infiammazione cronica. Questi risultati evidenziano il potenziale dei cfRNA circolanti per far progredire la scoperta di biomarcatori e scoprire i meccanismi di malattia della ME/CFS.

Abstract

Le persone affette da encefalomielite mialgica/sindrome da fatica cronica (ME/CFS) fatto esperienza di sintomi eterogenei e debilitanti che mancano di una spiegazione biologica sufficiente, aggravati dall’assenza di strumenti diagnostici accurati e non invasivi. Per affrontare queste difficoltà, abbiamo esplorato l’RNA libero da cellule circolanti (cfRNA) come bioanalita ematico per monitorare la ME/CFS. Il cfRNA viene rilasciato nel flusso sanguigno durante il turnover cellulare e riflette cambiamenti dinamici nell’espressione genica, nella segnalazione cellulare e nei processi specifici dei tessuti. Abbiamo profilato il cfRNA nel plasma mediante sequenziamento dell’RNA per 93 casi di ME/CFS e 75 controlli sani e sedentari, quindi abbiamo applicato il machine learning per sviluppare modelli diagnostici e avanzare la nostra comprensione della patobiologia della ME/CFS. Un modello lineare generalizzato con regressione dell’operatore selettore a contrazione minima assoluta, addestrato sulle firme specifiche della condizione, ha raggiunto un’AUC del set di test di 0,81 e un’accuratezza del 77%. La deconvoluzione dei cfRNA immunitari ha rivelato differenze nei cfRNA di derivazione piastrinica tra casi e controlli, nonché livelli elevati di cfRNA di derivazione plasmacitoide dendritica, monocitaria e di cellule T nella ME/CFS. L’analisi della rete biologica ha ulteriormente implicato la disfunzione immunitaria nella ME/CFS, con firme di segnalazione delle citochine e di esaurimento delle cellule T. Questi risultati dimostrano l’utilità della biopsia liquida dell’RNA come strumento minimamente invasivo per svelare la complessa biologia alla base delle malattie croniche.

I risultati iniziali di DecodeME sono stati pubblicati in un documento pre-print. – https://tinyurl.com/rbzy3ypc

Annunciati da DecodeME (https://tinyurl.com/muzy7dxc) i punti principali sono –

1.  Le persone con diagnosi di ME/CFS presentano differenze genetiche significative nel loro DNA rispetto alla popolazione generale. Queste si trovano in molti punti del genoma e non hanno un impatto su un solo gene.

2.    Sono stati identificati otto segnali genetici. Poiché il DNA non cambia con l’insorgere della ME/CFS, questi risultati riflettono le cause piuttosto che gli effetti della ME/CFS.

 3.   I segnali scoperti sono coinvolti nel sistema immunitario e in quello nervoso, indicando cause immunologiche e neurologiche di questa malattia poco compresa.

 4.  Almeno due dei segnali riguardano la risposta dell’organismo alle infezioni. Altri segnali puntano al sistema nervoso, uno dei quali è stato precedentemente riscontrato dai ricercatori in persone che soffrono di dolore cronico, rafforzando i contributi neurologici alla ME/CFS. Questi segnali sono in linea con il modo in cui le persone affette da ME/CFS descrivono la loro malattia.

Ulteriori informazioni – qui

DecodeME terrà un webinar giovedì 14 agosto, in cui verranno spiegati ulteriormente i risultati.

Abstract tradotto:

Abstract

L’encefalomielite mialgica/sindrome da fatica cronica (ME/CFS) è una malattia comune e mal compresa che non ha trattamenti efficaci e che è stata a lungo sottovalutata dalla ricerca scientifica e dai sistemi sanitari nazionali. Si tratta di una malattia di genere femminile, spesso scatenata da un’infezione, e il suo sintomo caratteristico è il malessere post-sforzo. Le persone affette da ME/CFS riferiscono spesso che i loro sintomi non vengono creduti. I meccanismi biologici che causano la ME/CFS rimangono poco chiari. Abbiamo reclutato 21.620 casi di ME/CFS ed eseguito studi di associazione genomica (GWAS) per 15.579 casi e 259.909 controlli di popolazione con ascendenza genetica europea. In questi GWAS abbiamo scoperto otto loci significativamente associati alla ME/CFS, tra cui tre vicini ai geni BTN2A2, OLFM4 e RABGAP1L che agiscono nella risposta alle infezioni virali o batteriche. Quattro degli otto loci (RABGAP1L, FBXL4, OLFM4, CA10) sono stati associati a p < 0,05 con i casi accertati di malessere e affaticamento post-sforzo nella UK Biobank e nella biobanca olandese Lifelines. Non abbiamo riscontrato alcuna evidenza di sex-bias tra le associazioni scoperte e abbiamo replicato nei maschi due segnali genetici (ARFGEF2, CA10) scoperti nelle femmine. L’associazione ME/CFS vicino a CA10 colocalizza con un’associazione nota al dolore cronico multisito. Non abbiamo trovato alcuna evidenza che gli otto segnali genetici della ME/CFS condividano varianti genetiche causali comuni con la depressione o l’ansia. I nostri risultati suggeriscono che sia i processi immunologici che quelli neurologici sono coinvolti nel rischio genetico di ME/CFS.

RIASSUNTO PER PROFANI

L’encefalomielite mialgica/sindrome da fatica cronica (ME/CFS) è una malattia comune e invalidante. Colpisce più le donne che gli uomini e, nella maggior parte dei casi, inizia dopo un’infezione. Si sa poco dei meccanismi biologici che causano la ME/CFS, nonostante i molti tentativi di scoprirli, e non esistono trattamenti efficaci. Per comprendere meglio la ME/CFS, il nostro studio, DecodeME ha confrontato il DNA di 15.579 persone con ME/CFS con quello di 259.909 persone senza ME/CFS, tutte di origine europea. Il DNA è una molecola che costituisce i nostri geni. I nostri geni producono molte molecole diverse chiamate proteine, ognuna delle quali svolge funzioni molto specifiche nell’organismo. Trovare variazioni nei geni che differiscono tra persone con o senza una malattia può quindi indicare le cause della stessa. Abbiamo scoperto che le persone affette da ME/CFS hanno maggiori probabilità di presentare alcune differenze nel DNA in otto regioni del loro genoma, e quindi queste varianti ci indicano le possibili cause biologiche della ME/CFS. Tuttavia, poiché queste differenze si riscontrano spesso anche nelle persone senza ME/CFS, non possono separare nettamente chi è a rischio da chi non lo è, e quindi non forniscono un test definitivo. La maggior parte di queste regioni contiene diversi geni. I nostri metodi non ci hanno permesso di individuare in modo definitivo quelli più rilevanti per la ME/CFS in ogni regione, ma i dati pubblici ci hanno permesso di individuare quelli più probabili. Tre dei geni più probabili producono proteine che rispondono a un’infezione. Un altro gene probabile è legato al dolore cronico. Nessuno è legato alla depressione o all’ansia. Non abbiamo trovato nulla che spieghi perché la ME/CFS colpisca più le femmine che i maschi. Nel complesso, DecodeME mostra che la ME/CFS è in parte causata da geni legati al sistema immunitario e al sistema nervoso.

Anche il Guardian ha dedicato un articolo ai risultati dello studio.

La OMF ha informato che il loro team del Centro collaborativo di Montreal, guidato da Alain Moreau, ha pubblicato un articolo che parla del loro studio su una molecola chiamata SMPDL3B, che funziona in modo diverso in alcune persone con ME/CFS rispetto ai controlli sani. In questi ultimi, la SMPDL3B aiuta a controllare il sistema immunitario mentre si trova sulla superficie delle cellule. Nelle persone affette da ME/CFS, un’altra molecola la stacca dalla cellula e quindi galleggia nel sangue e non può più aiutare a controllare il sistema immunitario.

 

Nell’ambito di questo studio, che fa parte di un progetto più ampio chiamato MEDUSA (ME/CFS Adaptive Therapeutic Solution Platform), il team ha anche esaminato un gruppo di farmaci che possono aiutare la SMPDL3B a rimanere sulla superficie della cellula. Fra i firmatari dello studio ci sono anche i ben noti Fluge e Mella.

Sotto trovate i riferimenti all’articolo e la traduzione dell’abstract.

SMPDL3B un nuovo biomarcatore e bersaglio terapeutico nell’encefalomielite mialgica

Rostami-Afshari, B., Elremaly, W., Franco, A. et al. SMPDL3B a novel biomarker and therapeutic target in myalgic encephalomyelitis. J Transl Med 23, 748 (2025). https://doi.org/10.1186/s12967-025-06829-0

Abstract

Background

La sfingomielina fosfodiesterasi simil-acido 3B (SMPDL3B) sta emergendo come potenziale biomarcatore e bersaglio terapeutico nell’encefalomielite mialgica (ME), un complesso disturbo multisistemico caratterizzato da disfunzione immunitaria, disturbi metabolici e affaticamento persistente. Questo studio indaga il ruolo della SMPDL3B nella fisiopatologia della ME ed esplora la sua rilevanza clinica.

Metodi

È stato condotto uno studio caso-controllo in due coorti indipendenti: una coorte canadese (249 pazienti con ME, 63 controlli) e una coorte di replica norvegese (141 pazienti con ME). I livelli di SMPDL3B plasmatici e legati alla membrana sono stati quantificati mediante ELISA e citometria a flusso. L’espressione genica di SMPDL3B e PLCXD1, che codifica la fosfolipasi C specifica per il fosfatidilinositolo (PI-PLC), è stata analizzata mediante qPCR. Gli effetti degli inibitori della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4) -ildagliptin, saxagliptin e linagliptin- sulla modulazione della SMPDL3B legata alla membrana e solubile sono stati valutati in vitro mediante qPCR, citometria a flusso ed ELISA.

Risultati

I pazienti affetti da ME hanno mostrato livelli plasmatici di SMPDL3B significativamente elevati, correlati alla gravità dei sintomi. La citometria a flusso ha rivelato una riduzione della SMPDL3B legata alla membrana nei monociti, accompagnata da un’aumentata espressione di PLCXD1 e da elevati livelli plasmatici di PI-PLC e SMPDL3B. Questi risultati suggeriscono che la disregolazione immunitaria nella ME può essere legata a un maggiore clivaggio della SMPDL3B legata alla membrana da parte della PI-PLC. Sono state osservate differenze specifiche tra i due sessi: le donne affette da ME presentano livelli plasmatici di SMPDL3B più elevati, un effetto influenzato dagli estrogeni. In vitro, l’estradiolo ha regolato l’espressione di SMPDL3B, indicando una regolazione ormonale. Vildagliptin e saxagliptin sono stati testati per il loro potenziale di inibizione dell’attività della PI-PLC, indipendentemente dal loro ruolo di inibitori della DPP-4, e hanno ripristinato la SMPDL3B legata alla membrana, mentre hanno ridotto la forma solubile.

Conclusioni

SMPDL3B emerge come biomarcatore chiave per la gravità della ME e la disregolazione immunitaria, con la sua attività influenzata dalla regolazione ormonale e dalla PI-PLC. La capacità di vildagliptin e saxagliptin di preservare la SMPDL3B legata alla membrana e di ridurre la sua forma solubile attraverso l’inibizione della PI-PLC suggerisce una nuova strategia terapeutica. Questi risultati giustificano studi clinici per valutare il loro potenziale nell’attenuare la disfunzione immunitaria e il carico dei sintomi nella ME.

Cort Johnson ha fatto un sunto della terza conferenza internazionale sulla ME/CFS e sul Long COVID del 2025, organizzata dal Charité Fatigue Center presso la Charité —Universitätsmedizin e sostenuta dalla ME/CFS Research Foundation che si è tenuta dal 12 al 13 maggio 2025.

Sotto la traduzione del suo riassunto. Lo trovate in originale, con anche l’articolo completo qui.

Gli interessanti (e forse fondamentali?) risultati della terza conferenza internazionale sulla ME/CFS e sul Long-COVID del 2025 hanno evidenziato l’emergere dell’Europa come centro significativo della ricerca sulla ME/CFS e sul Long-COVID. È stato incoraggiante vedere il numero di ricercatori più giovani coinvolti.

La sezione “Disregolazione cardiovascolare e patologia mitocondriale” è stata aperta da David Systrom, che ha passato in rassegna le sue principali scoperte: riduzione del precarico (riempimento del cuore sinistro) in quasi tutti e problemi di estrazione dell’ossigeno in un sottogruppo significativo di pazienti.

Dopo aver approfondito i problemi delle piccole fibre nervose nella ME/CFS Systrom (articolo in arrivo) ha trovato una prevalenza significativamente più alta (60%) rispetto a quanto riportato in precedenza. Egli ha suggerito che le SFN possono avere un ruolo nell’impedire al sangue (ossigeno e sostanze nutritive) dal raggiungere i tessuti.

La scoperta dell’aumento della “deposizione di collagene” da parte della giovane Anouk Slaghekke del laboratorio di Rob Wust, potrebbe essere stato il punto forte della conferenza. Dichiarando di non aver mai visto nulla di simile prima, Slaghekke ha riscontrato alti livelli di depositi di collagene nei vasi sanguigni più piccoli (capillari) e altri problemi strutturali (membrane basali massicce, capillari con passaggi bloccati o ristretti, vacuoli).

Tutti questi fattori potrebbero compromettere il prezioso flusso di ossigeno e nutrienti nei muscoli e contribuire a spiegare i problemi di produzione di energia. Dicendosi “super eccitato” per i risultati, Rob Wust ha osservato che essi mostrano la differenza più netta mai vista nel suo laboratorio tra i controlli sani e i pazienti affetti da ME/CFS.

In un aggiornamento del suo modello e di quello di Fluge e Mella di diversi anni fa, il Dr. Karl Tronstad ha riferito che è stato osservato un aumento dei livelli di lattato (un segno della produzione di energia anaerobica) a un carico di lavoro molto basso (studio del 2019). L’utilizzo di fonti energetiche non convenzionali (ad esempio, aminoacidi) ha suggerito che l’ipossia (bassi livelli di ossigeno) stava causando un passaggio dalla produzione di energia aerobica a quella anaerobica.

I pathway di rilevamento dell’energia, come mTOR, AMPK e SIRT, istruiscono quindi le cellule a ridurre il consumo di ossigeno e la glicolisi (produzione di energia anaerobica) aumenta, producendo lattato che contribuisce all’intolleranza all’esercizio.

Ritengono che nella ME/CFS esistano tre metabotipi.  Uno imita ciò che accade in caso di fame o di digiuno, di alterazione del metabolismo dei carboidrati o di disfunzione mitocondriale, e implica che l’organismo passi dall’affidarsi ai carboidrati per ottenere energia all’affidarsi ai grassi e agli aminoacidi.

Il secondo è associato a un’alterata utilizzazione degli acidi grassi da parte dei mitocondri. Invece di essere utilizzati, i lipidi vengono immagazzinati nei tessuti, portando all’insulino-resistenza, soprattutto a livello tissutale. Il deposito di grasso nel fegato, nei muscoli e in altri tessuti produce infiammazione e stress cellulare.  A livello tissutale si verifica uno stato di “pseudoinedia”. Questo gruppo è quello che sta peggio. L’ultimo gruppo è un misto dei primi due.

Presto da questo gruppo ci si aspetta un’analisi proteomica del siero dei pazienti con ME/CFS, che potrebbe aiutare a spiegare perché la semplice aggiunta del loro siero alle colture provoca così tante anormalità.

Christian Puta ha proposto che l’attivazione immunitaria, compresi i globuli rossi deformati, sia alla base dei problemi microvascolari (capillari) nella ME/CFS.  Questi problemi microvascolari impediscono al sangue e all’ossigeno di raggiungere i mitocondri in quantità sufficiente.

Puta si è accorto dei globuli rossi deformati di COVID-19 quando un collega gli ha detto di non aver mai visto nulla di simile. Non solo i globuli rossi deformati sono più rigidi, il che impedisce loro di entrare nei capillari, probabilmente già abbastanza stretti, ma sembrano aggrapparsi saldamente all’ossigeno che trasportano.

In conclusione, sembra che in queste malattie siano presenti molteplici barriere al flusso sanguigno e alla diffusione di ossigeno/nutrienti ai tessuti (per non parlare della rimozione dei rifiuti). Esse comprendono capillari e fibre muscolari ispessiti, densità capillare ridotta, cellule endoteliali con passaggi ristretti o addirittura bloccati per il flusso sanguigno, globuli rossi deformati e irrigiditi e cellule del sangue strettamente aggrappate alle loro molecole di ossigeno.

Tutto ciò potrebbe rendere impossibile la produzione di energia a livelli normali. Le barriere multiple hanno perfettamente senso nelle malattie che possono produrre tale debilitazione.

La dipendenza da mezzi non anaerobici per la produzione di energia che ne deriva si riflette nella scoperta di Wust di un aumento delle fibre glicolitiche (non aerobiche) a livello muscolare, nel modello glicolitico di Tronstad e nei risultati glicolitici di Puta.

Sebbene il convegno non ne abbia parlato, è anche possibile che l’aumento del deposito di collagene nei capillari possa compromettere la diffusione dell’ossigeno e delle sostanze nutritive ai tessuti (compreso il cervello) in tutto il corpo e che l’aumento del deposito di collagene possa verificarsi in altri tessuti.

Riguarda la Germania specificatamente, ma è comunque interessante questo apprezzato rapporto sul costo crescente del Long-COVID e della ME/CFS in Germania.

Per la prima volta, un nuovo rapporto pubblicato da Risklayer e dalla ME/CFS Research Foundation propone un modello sulla prevalenza e i costi del Long-COVID e della ME/CFS in Germania. Il rapporto ha preso in considerazione l’intero periodo di cinque anni tra il 2020 e il 2024 e ha rilevato che entrambe le malattie comportano un notevole onere per la società.

I risultati sono significativi: lo studio rileva che tra il 2020 e il 2024, il Long COVID e la ME/CFS costeranno alla Germania oltre 250 miliardi di euro. Il costo annuale nel solo 2024 ammonterà a 63,1 miliardi di euro, pari a circa l’1,5% del prodotto interno lordo (PIL).

Il sito web del rapporto presenta i risultati, spiega le fonti dei dati e la metodologia utilizzata e offre la possibilità di scaricare gratuitamente il rapporto. I dati del modello sono stati pubblicati anche su GitHub per dare ai ricercatori e alle parti interessate l’opportunità di convalidare i risultati.