In questa giornata ricordiamo i pazienti di CFSME gravi e molto gravi,

che vivono costantemente allettati o peggio.

Questa

data ’ stata scelta in memoria di Sophia Mirza, la cui morte ’ stata la

prima ad essere direttamente attribuita alla M.E. in un’inchiesta

medica formale.

Mettiamo sotto la traduzione di questo articolo firmato da Anthony L.

Komaroff (qui),

pubblicato il 20 luglio 2021 e facente parte del numero speciale di

Healthcare dedicato alla CFME grave e molto grave.

ME/CFS: QUANDO LA SOFFERENZA ’ MOLTIPLICATA

Di Anthony Komaroff

Abstract

L’encefalomielite

mialgica/sindrome da fatica cronica (ME/CFS) ’ una malattia definita

prevalentemente dai sintomi. I risultati dei test di laboratorio di

routine sono spesso normali, sollevando la questione se ci siano

anomalie oggettive sottostanti. Negli ultimi 20 anni, tuttavia, nuove

tecnologie di ricerca hanno scoperto una serie di anomalie biologiche

nelle persone con ME/CFS. Sfortunatamente, molti medici non ne sono

consapevoli, e alcuni dicono ai pazienti che “non c’’ niente che non

va” in loro. Questo scetticismo delegittima, e quindi moltiplica, la

sofferenza dei pazienti.

Parole chiave: encefalomielite mialgica/sindrome da fatica cronica;

eziologia; test diagnostici

I

sintomi causati da qualsiasi malattia dovrebbero essere una sofferenza

sufficiente. Tuttavia, con alcune malattie, la sofferenza ’ spesso

moltiplicata dallo scetticismo sulla malattia. Questo ’ il caso

dell’encefalomielite mialgica/sindrome da fatica cronica (ME/CFS).

In

un articolo su Healthcare, Whitney Dafoe, a cui ’ stata diagnosticata

la ME/CFS, descrive la sua esperienza con una forma estremamente grave

della malattia [1]. Descrive i crolli fisici e mentali e l’estrema

sensibilità a qualsiasi tipo di input sensoriale. Descrive anche

l’isolamento, la perdita, la completa e improvvisa interruzione della

vita di un giovane adulto, una vita che era in pista e pronta al

decollo.

Perch’ alcuni medici e scienziati biomedici sono stati

scettici sulla “legittimit’” della ME/CFS? Principalmente perché la

malattia ’ stata definita in gran parte dai sintomi. Poich’ ’ difficile

che i sintomi siano confermati oggettivamente, i medici hanno cercato

prove di laboratorio oggettive di anormalit’ biologiche sottostanti –

anormalit’ che un individuo non può semplicemente immaginare,

anormalit’ che potrebbero spiegare i sintomi. Inizialmente, questo si ’

dimostrato difficile.

Quando c’’ stato un rinnovato interesse per

questa patologia a met’ degli anni ’80, c’erano poche prove di questo

tipo: i test di laboratorio “standard” ordinati dai medici –

tipicamente, test dei globuli rossi e bianchi, una batteria di circa 20

test chimici e un’analisi delle urine – producevano risultati normali.

Questo poneva un problema ai medici. I loro pazienti stavano soffrendo,

ed era il loro lavoro fare una diagnosi e prescrivere un trattamento,

ma i risultati dei test standard erano normali: i medici non avevano

una diagnosi.

A questo punto, i medici avevano diverse opzioni. In

primo luogo, avrebbero potuto formulare nuove ipotesi su ci’ che stava

causando i sintomi e ordinare nuovi tipi di test. In secondo luogo,

avrebbero potuto dire: “Non riesco a capire cosa ti sta facendo

ammalare e non so come aiutarti”. In terzo luogo, anche se non potevano

determinare la diagnosi, avrebbero potuto prescrivere un trattamento

che avrebbe potuto migliorare i sintomi anche se non erano veramente

sicuri di cosa avesse causato i sintomi. Questo accade ogni giorno

nella pratica della medicina. Per esempio, non esiste un test

diagnostico per l’emicrania, eppure i medici fanno quella diagnosi ogni

giorno basandosi solo su una combinazione di sintomi, e non contestano

la validit’ della malattia perché non esiste un test diagnostico.

Sfortunatamente,

i risultati normali dei test di laboratorio “standard” hanno portato

alcuni medici a scegliere una quarta opzione: concludere che non

c’erano anomalie biologiche sottostanti a causare i sintomi. Anche se i

medici sapevano che i test “standard” che avevano ordinato

rappresentavano solo una piccola parte di tutti i test a loro

disposizione, i risultati normali di quella piccola parte erano

sufficienti per esprimere un giudizio. Era un giudizio severo: “Non c’’

niente che non va in te”.

Per questi medici, era una soluzione

efficace: trasformava quello che era stato il loro problema – la

mancanza di una diagnosi che ci si aspettava da loro – nel problema del

loro paziente. Quando ai pazienti veniva detto, implicitamente o

esplicitamente, che i loro sintomi erano immaginari, si ’ moltiplicata

la sofferenza.

E poi questi medici scettici hanno trasmesso i loro

giudizi, implicitamente o esplicitamente, anche alle famiglie dei

pazienti, agli amici e ai datori di lavoro. Il giudizio dei medici ha

portato queste persone – le persone più importanti nella vita dei

pazienti – a chiedersi se la sofferenza dei pazienti fosse legittima.

Questo ha moltiplicato ulteriormente la sofferenza.

C’’ sempre stata

un’ovvia conclusione alternativa al giudizio che “non c’’ niente che

non va in te”: i test di laboratorio standard potrebbero semplicemente

aver misurato le cose sbagliate. Eppure questa conclusione alternativa

’ stata ignorata.

Dalla rinascita dell’interesse per la ME/CFS, 35

anni fa, sono diventate disponibili intere nuove tecnologie che

permettono ai medici e agli scienziati biomedici di studiare la

biologia umana in modi che prima non erano possibili, per esempio

tecniche non invasive per l’imaging dell’anatomia e della fisiologia

del cervello; diagnostica della reazione a catena della polimerasi;

sequenziamento rapido degli acidi nucleici; tecniche per misurare

l’espressione genica; la capacità di misurare simultaneamente migliaia

di molecole in un singolo campione (la rivoluzione “omica”); studi

metagenomici del microbioma e riconoscimento dell’impatto del

microbioma sulla salute umana. In effetti, queste e altre tecnologie

hanno rivelato cose che i test di laboratorio standard non possono,

anomalie che prima erano invisibili ai medici.

Nel 2015 la U.S.

National Academy of Medicine (NAM) ha esaminato una letteratura di

oltre 9000 pubblicazioni sulla ME/CFS, e ha concluso che si tratta di

una “malattia sistemica seria, cronica e complessa” [2]. Il NAM ha

stimato che nei soli Stati Uniti, soffrono di ME/CFS da 836.000 a 2,5

milioni di persone [2], rendendola un po’ più comune della sclerosi

multipla [3].

Un’ampia letteratura descrive ora molteplici anomalie

biologiche sottostanti nelle persone con ME/CFS. Alcune delle prove

provengono da test che sono disponibili da decenni ma che non fanno

parte della batteria di test di laboratorio “standard” [4], e alcune

prove provengono dalle nuove tecnologie menzionate sopra.

Sfortunatamente, molti medici non sono a conoscenza delle nuove

scoperte sulla ME/CFS.

Le anomalie convergono tutte sul cervello e

possono colpirlo, e rientrano in cinque categorie. In primo luogo, ci

sono anomalie anatomiche, fisiologiche ed elettriche nel cervello [5].

In secondo luogo, vari elementi del sistema immunitario sono

cronicamente attivati e in alcune persone questi elementi sono esauriti

– forse in modo secondario a causa di anni di attivazione cronica [5].

Questo include l’attivazione cronica del sistema immunitario innato del

cervello – neuroinfiammazione [6]. Include anche prove di autoimmunit’,

compresi autoanticorpi diretti a obiettivi nel sistema nervoso centrale

e autonomo [7]. In terzo luogo, c’’ anche la prova di un metabolismo

energetico alterato: la persona con ME/CFS sente di mancare di

“energia” perché le sue cellule hanno una ridotta capacità di generare

molecole di energia (adenosina trifosfato, o ATP) [8]. Insieme alle

anomalie nel metabolismo energetico, c’’ uno stress ossidativo

associato, o squilibrio redox [8]. In quarto luogo, il sistema nervoso

autonomo ’ disregolato, e una conseguenza di ci’ sembra essere un

compromesso flusso di sangue al cervello [9]. Quinto, ci sono anomalie

caratteristiche del microbioma intestinale [10], con aumento del numero

di specie batteriche pro-infiammatorie e diminuzione del numero di

specie anti-infiammatorie che producono butirrato.

Ci’ che rimane

poco chiaro sono i dettagli meccanicistici su come le anomalie in

ciascuna di queste cinque categorie si influenzino a vicenda, e se una

di esse sia l’anomalia iniziale e primaria [5,8]. In questo prossimo

decennio, la crescente comunità di investigatori globali che stanno

studiando la ME/CFS dovrebbe dare un’alta priorit’ al perfezionamento

della nostra comprensione di ciascuna di queste categorie di

anormalit’, e una priorit’ ancora maggiore alla comprensione di come

sono collegate. Questo ’ essenziale per sviluppare buoni test

diagnostici e trattamenti efficaci.

Whitney Dafoe termina la

descrizione della sua sofferenza sottolineando il lato positivo della

condizione in cui ha vissuto per quasi 20 anni. Dice di aver imparato

molto su ci’ che ’ importante nella vita, e che “la ME/CFS ’ il più

grande insegnante che abbia mai avuto”.

Mi piacerebbe pensare che la

ME/CFS si dimostrer’ anche un grande insegnante per la crescente

comunità di medici e ricercatori biomedici coinvolti nella cura e nello

studio della malattia. In particolare, ipotizzo che le connessioni tra

le varie anomalie che coinvolgono il sistema nervoso centrale e

autonomo, il sistema immunitario, il metabolismo energetico, lo

squilibrio redox e il microbioma umano che sono state notate nella

ME/CFS si riveleranno centrali anche per la fisiopatologia di molte

altre malattie.

In particolare, la pandemia COVID-19 sembra produrre

milioni di nuovi casi di una condizione simile alla ME/CFS [11], e il

NIH ha stanziato più di 1 miliardo di dollari per studiare questa e

altre malattie croniche post-COVID. Speriamo che questo investimento

produca più risposte.

Delle lezioni personali che io, come medico,

ho imparato dalla ME/CFS, forse la più importante ’ che, se i pazienti

ti dicono che stanno soffrendo, la tua ipotesi di default dovrebbe

essere quella di credergli – anche se non puoi trovare una risposta con

la tecnologia diagnostica che usi per prima. Soprattutto, non cedete

mai alla tentazione di liquidare i sintomi del paziente perché non

riuscite a spiegarli. Questo può alleviare la vostra ansia, ma

moltiplica solo la sofferenza del paziente.

CDC DI ATLANTA (USA): BOZZA DI UNA REVISIONE SISTEMATICA DELLA

LETTERATURA SCIENTIFICA SULLA ME/CFS

Lo

scorso 17 maggio i CDC di Atlanta hanno pubblicato la bozza di una

revisione sistematica della letteratura scientifica

sull’encefalomielite mialgica/sindrome da fatica cronica (ME/CFS).

L’intero documento (419 Pagine) lo potete trovare qui.

Il

rapporto nel IOM (ora NAM) del 2015, invitava alla riesamina dei

criteri diagnostici da loro proposti da parte di un gruppo

multidisciplinare in non più di 5 anni, per valutare se tali criteri

andassero modificati, anche alla luce dei rapidi cambiamenti. Nel 2019

i CDC hanno perci’ commissionato una revisione che ’ stata affidata al

Pacific Northwest Evidence-based Practice Center (EPC) presso la Oregon

Health & Science University.

 

Ora che questa bozza di

rapporto ad interim ’ stata resa pubblica, i CDC cercano dati e

informazioni, inclusi rapporti e manoscritti che sono in attesa di

pubblicazione o non sono disponibili attraverso i database

bibliografici indicizzati.

Molti hanno già rilevato numerose

problematicit’ ed ’ essenziale segnalarle. Le persone singole sono

incoraggiate a presentare i propri commenti entro il 16 agosto. Il nome

e le informazioni di contatto di tutti coloro che inviano commenti

saranno pubblici e faranno parte della documentazione federale. Qui il link per farlo.

Abstract Strutturato

Sotto trovate la traduzione in italiano dell’abstract strutturato

presente all’inizio del documento:

Obiettivi.

L’encefalomielite mialgica/sindrome da fatica cronica (ME/CFS) può

avere profondi effetti sulla funzionalit’ e la qualità della vita.

Questo rapporto aggiorna una ricerca dell’Agency for Healthcare

Research Quality (AHRQ), finanziata nel 2014, al fine di sintetizzare

le prove sulla valutazione e gestione della ME/CFS. Espande anche la

precedente revisione dell’AHRQ includendo non solo gli adulti ma anche

i bambini, valutando i danni e i benefici della diagnosi, e valutando

gli effetti del trattamento su depressione, ansia, qualità del sonno,

dolore e altri sintomi associati alla ME/CFS oltre alla fatica, alla

funzionalit’ e alla qualità della vita.

Fonti dei dati. MEDLINE

(dal 1988 a gennaio 2019), PsycINFO (dal 1988 a gennaio 2019), Embase

(fino a gennaio 2019) e la Cochrane Library (fino a gennaio 2019);

integrato dalla revisione delle liste di riferimento e dalla revisione

dell’AHRQ del 2014.

Metodi di revisione. Gli articoli sono stati

selezionati per la revisione se includevano: 1) valutazione di pazienti

con fatica, 2) diagnosi di ME/CFS, o 3) trattamenti (farmacologici, non

farmacologici, dietetici, o terapie complementari e alternative) della

ME/CFS. Abbiamo estratto dati sulla frequenza delle patologie

non-ME/CFS nei pazienti che presentano affaticamento; benefici e danni

della diagnosi di ME/CFS rispetto alla non-diagnosi; e i benefici e i

danni dei trattamenti. Due investigatori hanno esaminato gli abstract e

gli articoli full-text per l’inclusione sulla base di criteri

predefiniti. Il rischio di bias ’ stato valutato usando criteri

predefiniti. Le discrepanze sono state risolte attraverso discussione e

consenso, con un terzo ricercatore se necessario. Le meta-analisi a

effetti casuali sono state condotte sui trial di esercizio e di terapia

cognitiva; quando le evidenze non erano adatte ad essere combinate,

sono state sintetizzate qualitativamente. La forza delle evidenze ’

stata valutata usando metodi raccomandati dalla Methods Guide for

Effectiveness and Comparative Effectiveness Reviews della AHRQ.

Risultati.

Abbiamo identificato 4.951 articoli potenzialmente rilevanti, ne

abbiamo selezionati 636 per la revisione full-text e abbiamo incluso 72

studi in 91 pubblicazioni (1 revisione sistematica e 5 studi

osservazionali sulla diagnosi e 66 studi sui trattamenti). Una

revisione sistematica di pazienti con stanchezza o affaticamento nel

contesto di cure primarie ha trovato che le condizioni più comuni

non-ME/CFS erano la depressione (18,5%), gravi malattie somatiche

(4,3%), anemia (2,8%), e malignit’ (0,6%). In ambito specialistico di

pazienti inviati per la valutazione di una possibile ME/CFS, le più

comuni condizioni non-ME/CFS erano psicologiche (dal 15% al 51%) e di

disturbi del sonno (dal 6% al 30%). Nessuno studio ha valutato i

benefici o i danni della diagnosi di ME/CFS rispetto alla non-diagnosi.

Sessantasei studi hanno valutato trattamenti per la ME/CFS. Trentatr’

studi sono stati inclusi nel precedente rapporto AHRQ e 33 studi erano

nuovi dal precedente rapporto. La CBT e la terapia dell’esercizio sono

state associate a un miglioramento della fatica, della funzionalit’ e

di altri risultati rispetto alle terapie di controllo inattive, ma

l’ampiezza degli effetti basata sui benefici medi era da piccola a

moderata. Questi studi hanno dimostrato un’inspiegabile eterogeneit’

statistica nelle stime aggregate e contenevano limiti metodologici.

Inoltre, l’applicabilit’ dei risultati ai pazienti con grave ME/CFS

diagnosticati usando definizioni di caso più attuali e specifiche era

incerta. Altre terapie farmacologiche, non farmacologiche, dietetiche,

complementari e alternative erano inefficaci, o le prove di efficacia

erano troppo limitate per guidare la pratica clinica. La segnalazione

dei danni negli studi era subottimale, con prove limitate che

l’esercizio e la CBT non fossero associati a un aumento del rischio di

eventi avversi gravi o di peggioramento dei sintomi. Negli adolescenti

con ME/CFS, evidenze limitate hanno trovato la CBT (basata sulla

famiglia o che coinvolge i genitori) associata a un miglioramento delle

funzioni e della frequenza scolastica rispetto alle terapie inattive,

ma le differenze non erano statisticamente significative.

Limiti.

Gli studi di trattamento avevano limiti metodologici. La maggior parte

degli interventi e confronti sono stati valutati in pochi studi, la

maggior parte degli studi ha usato vecchie definizioni di casi di

ME/CFS, e c’erano informazioni limitate su come le caratteristiche

chiave e i sottogruppi di pazienti impattassero i risultati. C’era

un’inspiegabile eterogeneit’ statistica nelle meta-analisi,

l’inclusione degli studi ’ stata limitata alle pubblicazioni in lingua

inglese e i metodi formali per determinare gli effetti sui piccoli

campioni non sono stati eseguiti a causa del piccolo numero di studi.

Conclusioni.

Le prove sui trattamenti efficaci per la ME/CFS rimangono limitate.

Sebbene l’esercizio graduato e la CBT fossero più efficaci delle

terapie di controllo inattive (cure usuali, cure specialistiche usuali,

o un controllo dell’attenzione) nel migliorare la fatica, la

funzionalit’ e altri risultati, l’ampiezza degli effetti ’ stata da

piccola a moderata e le limitazioni metodologiche e di altro tipo

(imprecisione, incoerenza, generalizzabilit’ incerta) hanno precluso

conclusioni forti. Le condizioni di non-ME/CFS erano comuni nei

pazienti che presentavano fatica.

Per chi volesse ulteriormente

approfondire segnalo due post del blog ’ME/CFS Skeptic’, curato dal

paziente Michiel Tack, che ’ uno dei membri di EMEC. Questo del 16 giugno, che fa una sintesi della

revisione; e questo del 19 giugno che fa dei commenti in

proposito.

 E poi questo post di

Ben Hsuborger di #MEAction.

Dai post segnalo solo che #MEAction ha contattato Beth Unger dei CDC e

lei ha risposto:

“…la

revisione sistematica ha fornito pochi nuovi dati e il processo per lo

sviluppo di linee guida non sarebbe in grado di fornire un progresso

rispetto a ci’ che ’ attualmente disponibile da parte della Coalizione

dei Clinici di ME/CFS e della IACFSME (Associazione Internazionale di

CFSME). Completeremo la revisione sistematica e non procederemo con lo

sviluppo delle linee guida finch’ non saranno disponibili i dati degli

studi clinici”.

Per questo ’ poco probabile allo stato attuale

che sulla base di questa revisione i CDC adottino nuove linee guida.

Nondimeno ’ opportuno segnalare con appropriati commenti eventuali

questioni, in particolare, sottolineano alcune organizzazioni di

advocacy come SolveCFSME o #MEAction per quanto riguarda GET e CBT.

DISREGOLAZIONE DEL PATHWAY KENNEDY E DEL CICLO DELL’ACIDO TRICARBOSSILICO NELLA ME/CFS

Qui lo studio in proposito.

Abstract:

L’encefalomielite

mialgica/sindrome da fatica cronica (ME/CFS) ’ una malattia cronica e

debilitante che ’ caratterizzata da un’inspiegabile fatica fisica non

alleviata dal riposo. I sintomi includono anche disfunzioni cognitive e

sensoriali, disturbi del sonno, intolleranza ortostatica e problemi

gastrointestinali. La patogenesi non ’ completamente compresa.

Utilizzando analisi di regressione, bayesiane e di arricchimento,

abbiamo condotto analisi metabolomiche mirate e non mirate di 888

analiti metabolici in campioni di plasma di 106 casi di ME/CFS e 91

controlli sani abbinati alla frequenza. Nei casi di ME/CFS, le analisi

di regressione, bayesiane e di arricchimento hanno tutte rivelato

livelli anormali di diversi lipidi di membrana che indicano una

disregolazione del pathway Kennedy: livelli plasmatici diminuiti di

plasmalogeni, fosfatidilcoline, fosfatidiletanolamine, sfingomieline ed

eteri di fosfolipidi. Le analisi di arricchimento hanno rivelato

livelli diminuiti di coline, ceramidi e carnitine e livelli aumentati

di trigliceridi a catena lunga, acidi dicarbossilici, acido

idrossi-eicosapentaenoico e gli intermedi del ciclo dell’acido

tricarbossilico alfa-chetoglutarato e succinato. Utilizzando algoritmi

di apprendimento automatico con metaboliti selezionati come predittori,

siamo stati in grado di differenziare i casi di ME/CFS femminili dai

controlli femminili (massima AUC=0,794) e i casi di ME/CFS senza

sindrome dell’intestino irritabile auto dichiarata (sr-IBS) dai

controlli senza sr-IBS (massima AUC=0,873). I nostri risultati sono

coerenti con i precedenti lavori sulla ME/CFS che indicano un

metabolismo energetico compromesso e uno squilibrio redox, ed

evidenziano anomalie specifiche che possono fornire intuizioni sulla

patogenesi della ME/CFS.