AGGIORNAMENTO SULLA TRAPPOLA METABOLICA: FUNZIONA IN UNA

AGGIORNAMENTO SULLA TRAPPOLA METABOLICA: FUNZIONA IN UNA

CELLULA DI LIEVITO

Il prof. Davis ha fatto un

aggiornamento sull’ipotesi della Trappola Metabolica ipotizzata dal

prof. Phair, e lo trovate qui.

Sotto trovate una sintesi di quello che dice.

Alla

base dell’ipotesi della trappola metabolica c’’ l’idea che c’’ un

importante enzima che ’ intrappolato nella sua funzione. Testarla su

tessuti umani ’ problematico e per ora la stanno testando sul lievito

di birra.   

Hanno preso il lievito e ci hanno

messo il gene IDO1, quello che si ritiene sia coinvolto. ’ un gene che

ha la funzione di trasformare il triptofano (un aminoacido della dieta)

in chinurenina, che ha varie funzioni, fra cui regolare il sistema

immunitario e sopprimere le infiammazioni. Serve anche a produrre NAD

una sostanza chimica essenziale nel metabolismo (’ coinvolta in circa

400 reazioni chimiche), indispensabile per la produzione di energia nei

mitocondri.

Quello che hanno fatto ’ stato mettere la

chinurenina nel lievito e costringerla a produrre NAD, impedendo ogni

altro modo che il lievito avrebbe per produrre NAD (sono stati rimossi

quei geni che permettono di produrlo in altra maniera). Il solo modo in

cui il lievito può produrre NAD ’ avere questo pathway attivo. Se

innescano la trappola metabolica, che interrompe l’attività dell’IDO,

questo non può produrre chinurenina che a sua volta non può produrre

NAD. E in questo modo il lievito non può crescere. 

Un

problema tecnico che hanno avuto ’ che non vogliono che il triptofano

venga utilizzato per altri pathway (per altri scopi). Ci sono infatti

altri geni che usano il triptofano per altri propositi. Hanno guardato

al lievito e conoscono la funzione di ogni gene (perché lo hanno

sequenziato) e hanno rimosso quei geni.

Se il triptofano era

basso, le cellule crescevano bene. Se alzavano la concentrazione di

triptofano, l’alto livello inibiva l’enzima. Questo ’ molto strano: c’’

un enzima che converte il triptofano in chinurenina e si potrebbe

pensare che se si aumentasse il triptofano si produrrebbe semplicemente

più chinurenina, ma non ’ così. Un triptofano elevato inibisce l’enzima

che non può produrre chinurenina. Se non la produce, il lievito non

cresce. Per cui finch’ il triptofano ’ alto, il lievito non riesce a

crescere. Se diminuisci il triptofano, il lievito torna a crescere. Se

lasci il triptofano alto, ma comunque dai della chinurenina, il lievito

riesce a crescere.

Hanno fatto questo esperimento per testare

la trappola metabolica, per capire se funzionerebbe in una cellula, e

s’, questo dimostra che l’ipotesi della trappola funziona in una

cellula. Certo ’ lievito, ma funziona in una cellula!

Hanno

fatto questo esperimento per un’altra ragione: hanno ora un modello in

cui possono inibire l’IDO1 nella trappola metabolica e il solo modo in

cui la cellula può crescere ’ liberandosi del triptofano.

Per’

nelle cellule umane non ’ proprio la stessa cosa perché il punto

critico non ’ la crescita, ’ la produzione di chinurenina. Se questo

fosse vero nelle cellule umane, l’unico modo per fare la chinurenina

sarebbe quello di sbarazzarsi del triptofano. L’unico modo per

sbarazzarsi del triptofano ’ convertirlo in chinurenina. ’ per questo

che si chiama trappola, ci entri dentro e non puoi uscirne.

Tuttavia,

se trovano una sostanza che “blocca il blocco” – l’inibizione che il

triptofano ha sull’enzima, allora si riattiver’ IDO1, quindi l’IDO1

consumer’ il triptofano e le cellule produrranno chinurenina. Con il

lievito sono a questo punto e con quello ’ abbastanza semplice da fare.

Mettono alto triptofano e poi aggiungono farmaci a diverse

concentrazioni e cercano la crescita. Hanno dei robot che lo fanno (ne

hanno 3 che ne fanno 96 alla volta) anche se vecchi e bisognosi di

riparazioni. Hanno tutti i farmaci approvati dalla FDA nel loro

congelatore. Li hanno controllati tutti e conoscono l’effetto sul

lievito e conoscono la concentrazione che ha qualche effetto.

Davis

’ elettrizzato: non ha idea di quale sia la probabilità ma ’ ottimista.

Ci sono molte sostanze da provare a diverse concentrazioni. Se i

farmaci approvati dalla FDA non funzionano, comincer’ a esaminare gli

estratti di erbe. ’ in contatto con persone in Cina e India dove ne

hanno di molti tipi. Questo perché vuole qualcosa che i pazienti

possano prendere, un nuovo composto richiederebbe un’approvazione della

FDA e ci vorrebbero anni per averla, e non vuole questo.

In

questo modo, se la trappola metabolica ’ reale, allora abbiamo qualcosa

con cui trattarla. La tappa successiva ’ provarla sulle cellule umane.