RESI PUBBLICI

RESI PUBBLICI

DI DATI DEI TRIAL PACE 

Quanto segue ’ la traduzione di quanto scritto a questo link.

La

Queen Mary University of London (QMUL) ha reso pubblici i dati PACE ai

pazienti che lo hanno richiesto sulla base del Freedom of Information

Act, come ordinato da un recente tribunale, nell’ultimissimo giorno

possibile per presentare un appello contro l’ordine della corte.

La

mossa segue la pubblicazione tre giorni prima di una lettera aperta da

parte di un gruppo di scienziati inclusi il dottor Ron Davis, Vince

Racaniello e Jonathan Edwards, che sollecitava il preside della QMUL,

il professor Simon Gaskell, a non appellarsi alla decisione del

tribunale.

I dati sono stati richiesti nel marzo del 2014 da

Alem Matthees, per permettere il calcolo dei principali risultati del

trial e i tassi di guarigione secondo i metodi specificati

nell’originario protocollo del trial. Gli originali metodi di analisi

sono stati abbandonati  una volta che il trial era in corso e

rimpiazzati da altri, inclusa un’analisi in cui i pazienti potevano

diventare più invalidi e nonostante ci’ essere classificati come

fossero ’guariti’.

Tom Kindlon, un paziente la cui critica

delle analisi dei PACE ’ stata pubblicata in riviste mediche, ha detto:

’Questo ’ un gran giorno per i pazienti. Lo abbiamo aspettato per anni.

Finalmente, sarà possibile per parti indipendenti esaminare i dati e,

in particolare, scoprire quali sarebbero stati i risultati senza tutti

i cambiamenti ingiustificati al protocollo dello studio. Sar’ anche

molto interessante guardare a come i dati obiettivi si relazionano agli

esiti soggettivi’.

Ha aggiunto, ’Questo ’ un trial finanziato

da fondi pubblici ed ’ costato 5 milioni di sterline di tasse dei

contribuenti ’ i dati non sarebbero mai dovuti essere tenuti segreti’.

’ molto deludente che sia gli investigatori del trial PACE che la QMUL

abbiano litigato il caso così duramente, costringendo Alem Matthees a

dedicarci così tanto lavoro quando lui stesso non sta bene e

respingendo altre richieste su informazioni di base’.

Il

giorno prima che i dati fossero resi pubblici, gli autori del PACE

hanno pubblicato online i risultati principali del trial usando i

metodi specificati per il protocollo originario. I nuovi risultati

mostrano che solo un terzo dei pazienti indicati erano migliorati

secondo l’analisi definita secondo il protocollo, comparata ai numeri

riportati su The Lancet nel 2011.

I risultati confermano i

sospetti a lungo avuti dai pazienti e gli scienziati che hanno studiato

in modo critico il trial che se gli investigatori del PACE fossero

rimasti legati al loro stesso protocollo di analisi originario, il PACE

sarebbe apparso un trial di successo molto minore.

(Immagine)

I

nuovi risultati mostrano che solo il 21% dei pazienti sono stati

classificati come ’miglioranti’ nel gruppo di terapia dell’esercizio

graduato, comparati al 61% dichiarato nell’articolo di the Lancet

usando un’analisi sviluppata dopo che il trial era in corso. Il 10% dei

pazienti nel gruppo che non ha ricevuto alcuna terapia erano

’miglioranti’, cosa che indica che, anche con le misurazioni soggettive

usate, solo un paziente su dieci riportava un miglioramento

dall’addizionale terapia dell’esercizio graduato. I risultati per il

gruppo della CBT erano simili a quelli per il gruppo dell’esercizio

graduato.

Questi risultati re-interpretati sono stati resi

pubblici senza fanfara sul sito web della QMUL. Nonostante il

drammatico crollo dei tassi di miglioramento, gli autori dello studio

hanno detto che gli esiti erano ’molto simili a quelli riportati

nell’articolo principale dei risultati PACE’ e hanno sostenuto le loro

conclusioni del Lancet che la CBT e l’esercizio graduato, aggiunti alla

cura medica standard, ’migliorano moderatamente’ i risultati per i

pazienti di CFS.

Ma il dottor David Tuller, della 

University of California, Berkeley, giornalista e esperto di salute

pubblica, che ha criticato il trial in dettaglio, ha detto.’Siamo

chiari. Queste scoperte sono molto peggio di quelle presentate negli

articoli ’peer-reviewed’ pubblicati. Se queste sono state le migliori

scoperte per 8 milioni di dollari, allora veramente i PACE non

sopravvivranno un legittimo esame minuzioso’.

Ma ora, con i crudi dati originali che vanno a Alem Matthees, ’ sicuro

che seguir’ una revisione più indipendente.

Nel

corso degli scorsi mesi, a seguito del primo degli articoli critici del

dottor Tuller, i pazienti e gli scienziati si sono uniti insieme in

tutto il mondo per fare pressione sulla QMUL perché rendesse pubblici i

dati. Una petizione guidata da #MEAction  con oltre 12.000 firme ’

apparsa sul Wall Street Journal, ed ’ stata presentata in tribunale

come prova del livello dell’interesse pubblico che i dati venissero

resi pubblici; e 24 organizzazioni di ME/CFS in 14 Paesi, in

rappresentanza di decine di migliaia di pazienti, hanno scritto lettere

aperte all’università. L.A. Cooper, capo del #MEAction Network UK ha

detto: ’I nostri ringraziamenti vanno a Alem Matthees, che ha lavorato

incredibilmente duro per ottenere che venissero resi pubblici i dati

PACE a quello che ’ stato quasi certamente un enorme costo fisico.

Grazie, Alem!’.   

Agosto 2016 

CARATTERISTICHE

METABOLICHE DELLA SINDROME DA FATICA CRONICA 

Ron Davis: ’Questo ’ a oggi lo studio più importante e rivoluzionario

sulla  ME/CFS’

Da Ron Davis:

’La

Pubblicazione ’Caratteristiche Metaboliche della Sindrome da Fatica

Cronica’ di Naviaux RK et al, ’ una pietra miliare nella ricerca sulla

ME/CFS. ’ a oggi lo studio più importante e rivoluzionario sulla

ME/CFS.

Estendendo recenti indicazioni di alterazioni metaboliche

nella ME/CFS, questo studio fornisce la prima comprensiva dimostrazione

quantitativa delle deficienze metabolomiche che caratterizzano questa

malattia. Definiscono una chiara ’firma’ metabolica che accuratamente

distingue i pazienti dagli individui sani.

Questa firma era costante

anche fra pazienti con sintomi o eventi di esordio della malattia

differenti. Queste scoperte sono una notizia eccitante sia per i

pazienti che per i ricercatori. Non solo confermano la realtà biologica

di questa stigmatizzata malattia, ma puntano al più promettente

candidato biomarcatore della ME/CFS che il campo abbia visto. Un

biomarcatore della ME/CFS ’ a lungo atteso dagli scienziati ’

permetterebbe la precisa e obiettiva diagnostica che non ’ mai stata

possibile per questa malattia. Inoltre, accelererebbe la ricerca per

dei trattamenti.

Lo studio del dottor Naviaux suggerisce che

entrambe queste imprese potrebbero essere progettate in uno modo che

beneficer’ tutti i pazienti, indipendentemente dai loro sintomi e dagli

eventi d’esordio (che non sempre sono noti). Oltre a una comune

risposta metabolica, i pazienti mostrano una varietà di risposte

individuali. Queste risposte individuali possono contribuire alle

differenze sintomatiche, e possono essere causate in parte da

differenze genetiche. Similarmente, trattare in modo efficace la ME/CFS

può richiedere due componenti: un trattamento comune per tutti i

pazienti e un trattamento personalizzato. Cosa interessante, questo

potrebbe spiegare la pletora di trattamenti che hanno aiutato singoli

pazienti ma solo raramente funzionano in altri pazienti.

Un’altra

importante scoperta da questo studio ’ che la risposta metabolomica

osservata nella ME/CFS ’ l’opposto del pattern visto in infezione acuta

e sindrome  metabolica. Questo risultato supporta la controversa

idea che mentre l’infezione ’ spesso un evento che fa iniziare la

ME/CFS, non contribuisce alla continuazione della malattia. Quello che

’ importante notare ’ che in assenza di prove di una infezione attiva,

’ plausibile che i trattamenti antimicrobici a lungo termine spesso

usati per la ME/CFS facciano più danno che bene.

Questo studio

rivoluzionario perci’ presenta diverse nuove scoperte di grande

importanza per le comunità dei pazienti di ME/CFS, medica e di ricerca

’ e forse cosa più importante per la ricerca per i trattamenti. Perch’

queste scoperte abbiano un impatto nella cura dei pazienti, ulteriori

investigazioni e validazione attraverso studi indipendenti sono

cruciali. A causa di questo, la Open Medicine Foundation ha finanziato

il prossimo studio su un gruppo di pazienti più ampio, in cui il dottor

Naviaux valider’ la firma metabolomica della ME/CFS in un campione più

ampio, geograficamente diverso e io esplorer’ il ruolo della genetica

nelle risposte individuali. Questi studi sono già in corso. Abbiamo

nominato il dottor Naviaux al Comitato Scientifico di Consulenza della

OMF in precedenza quest’anno, e siamo riconoscenti per il suo expertise

nell’aiutarci a sbrogliare i misteri metabolici di questa debilitante

malattia.

Siamo finalmente sulla strada giusta per capire la

ME/CFS. Noi e molti altri collaboratori stiamo lavorando duro per

tradurre questa nuova comprensione in trattamenti generali e

personalizzati’.

Per donare: qui.  

Per lo studio effettivo: qui.  

Domande e risposte con il dottor Naviaux:

D1:

Alcune persone ancora sostengono che la CFS non ’ una vera malattia ma

’ tutta nella mente. La sua scoperta di una firma chimica aiuta a

infrangere questo mito?

S’, la firma chimica che abbiamo scoperto ’

prova che la CFS ’ un disturbo metabolico obiettivo che ha effetto sul

metabolismo dell’energia mitocondriale, sulla funzione immunitaria, la

funzione gastro-intestinale, il microbioma, il sistema nervoso

autonomo, il neuroendocrino e altre funzioni cerebrali. QuestI sette

sistemi sono tutti collegati in un network che ’ in costante

comunicazione. Sebbene sia vero che non si può cambiare uno di questi 7

sistemi senza produrre cambiamenti compensatori degli altri, ’ il

linguaggio della chimica e del metabolismo che li interconnette tutti.

D2: Come si conforma la sindrome da fatica cronica con gli altri stati

ipometabolici o sindromi?

Tutti

gli animali hanno modi di rispondere ai cambiamenti delle condizioni

ambientali che minacciano la sopravvivenza. Abbiamo scoperto che c’’

una notevole uniformit’ a questa risposta cellulare, indipendentemente

dai molti inneschi che possono produrla. Abbiamo usato il termine

’Risposta della Cellula al Pericolo ’ Cell Danger Responce (CDR)’ per

descrivere le caratteristiche chimiche che sottostanno a questa

risposta. Cambiamenti storici nella disponibilit’ stagionale delle

calorie, patogeni microbici, stress acquatico e altri stress ambientali

hanno assicurato che abbiamo ereditato centinaia di migliaia di geni

che i nostri antenati hanno usato per sopravvivere a tutte queste

condizioni.

Il corpo risponde differentemente alla assenza di

risorse (ad esempio una restrizione calorica o una carestia) che alla

presenza di patogeni e tossine. Possiamo classificare due risposte: una

risposta con un singolo step alla assenza di risorse, e un processo di

due step in risposta alla presenza di una minaccia. Entrambe le

risposte sono completate dal ritorno al metabolismo e alla funzione

normali. Quando le risorse sono severamente ridotte o assenti, la piena

CDR ’ bypassata, e il passaggio dei nutrienti attraverso il metabolismo

’ diminuita per conservare le risorse limitate in uno sforzo di

’sopravvivere’ alla carestia. Questa ’ spesso chiamata una risposta di

restrizione calorica.

D’altro lato quanto una cellula  si

trova davanti una attacco virale, batterico o micotico attivo, o certi

tipi di infezioni parassitarie, trauma fisici severi o anche traumi

psicologici cronici (che producono simili cambiamenti chimici nel

metabolismo), questo attiva la risposta in due step. Il primo step ’ di

attivare in modo acuto la CDR. L’immunit’ innata e l’infiammazione sono

regolati dalle caratteristiche metaboliche della CDR. L’attivazione

della CDR mette in moto una potente sequenza di reazioni che sono

strettamente coreografate per combattere la minaccia. Queste sono fatte

su misura per difendere la cellula contro i patogeni o intracellulari o

extracellulari, per uccidere e distruggere il patogeno, circoscrivere e

riparare il danno, ricordare l’incontro da parte della memoria

metabolica e immunitaria, spegnere la CDR, e per guarire.

Nella

maggior parte dei casi, questa strategia ’ efficace e il metabolismo

normale ’ restaurato dopo pochi giorni o settimane di malattia, e la

guarigione ’ completa dopo poche settimane o mesi. Per esempio, solo

una piccola percentuale di persone che sono acutamente infettate con il

virus Epstein-Barr (EBV) o con l’herpes virus umano 6 (HHV6) o con la

malattia di Lyme finiscono per sviluppare sintomi cronici. Se la CDR

rimane cronicamente attiva, possono capitare molti tipi di malattie

croniche complesse. Nel caso della CFS, quando la CDR si blocca, o ’

incapace di superare il pericolo, si ingrana un secondo step  che

comporta un assedio del metabolismo che diverte ulteriormente le

risposte dai mitocondri e sequestra o espelle metaboliti chiave e

cofattori per renderli non disponibili a un patogeno invasore, o agisce

per sequestrare le tossine per limitare l’esposizione sistemica. Questo

ha l’effetto di consolidare ulteriormente lo stato ipometabolico.

Quando la risposta ipometabolica alla minaccia persiste per più di sei

mesi, può causare CFS e portare a dolore cronico e disabilit’. La

metabolimica ci d’ ora un modo per caratterizzare questa risposta

obiettivamente, e un modo per seguire la risposta chimica a nuovi

trattamenti in trial clinici sistematici.

D3. Lei parla della

firma chimica come simile a uno stato di ibernazione. Che tipi di

animali mostrano una simile firma in ibernazione?

Non userei il

termine ibernazione per descrivere la sindrome da fatica cronica. Gli

esseri umani non vanno in ibernazione. L’ibernazione ’ solo uno di una

manciata di stati ipometabolici che sono stati studiati in differenti

animali. Ce ne sono molti altri conosciuti con i nomi di dauer,

diapausa, torpore, estivazione, restrizione calorica, eccetera. Molti

stress ambientali innescano l’ipometabolismo degli umani. Nella nostra

esperienza, la firma metabolica del dauer ’ più simile alla CFS che

altri stati ipometabolici che sono stati studiati. Uno dei punti

principali del nostro studio di metabolomica della CFS era di dare ad

altri scienziati uno strumento nuovo per analizzare tutti questi stati

ipometabolici, stadi di sviluppo., e sindromi così che le similarit’ e

le differenze possono essere obiettivamente studiate, e sviluppate

nuove terapie razionali.

D4. Gli uomini e le donne sono veramente diversi nella CFS?

S’.

Circa il 40-50% di tutti i metaboliti che misuriamo nel nostro metodo

hanno una differente normale concentrazione in maschi e femmine. Questo

non ’ tutto collegato al testosterone e all’estrogeno. Letteralmente

centinaia di metaboliti sono regolati in differenti concentrazioni

negli uomini e nelle donne. A livello di pathway, abbiamo trovato che

gli uomini e le donne condividono 9 (45%) dei 20 pathway biochimici che

erano disturbati nei pazienti di CFS. Undici pathway (55%) erano

maggiormente preminenti nei maschi o nelle femmine. Sappiamo che per

fare metabolomica propriamente bisogna avere un adeguato numero di

controlli accoppiati per et’ e sesso. Se i maschi o le femmine sani

sono raggruppati insieme come controlli, il potere di vedere differenze

metaboliche nella CFS e molte altre malattie ’ molto ridotto.

Allo

stesso modo, il metabolismo di un maschio di 25 anni ’ differente da

quello di un maschio di 35 anni, e categoricamente differente da una

femmina di 25 anni. In ogni decade della vita ci sono molti cambiamenti

metabolici che accadono come parte del normale sviluppo e

dell’invecchiamento. Quando vengono usati appropriati controlli

accoppiati per et’ e sesso, la metabolomica ’ uno dei più potenti nuovi

strumenti disponibili ai medici e agli scienziati per studiare una

malattia cronica complessa.

D5. I cambiamenti metabolici che

avete individuato nella CFS cone si relazionano al recente interesse

nella epigenetica e nei pathway della metilazione?

Tutte le

modificazioni chimiche covalenti del DNA e gli istoni che regolano

l’espressione genetica sono il risultato di cambiamenti metabolici

controllati dai mitocondri. Per esempio, tutto il DNA e la metilazione

degli istoni dipende dalla disponibilit’ della SAdenosilmetion (SAMe).

Reazioni di fosforilazione capitano sulla base della disponibilit’

dell’ATP. L’acetilazione dipende dalla disponibilit’ di Acetil-CoA. La

demetilazione dipende dalla disponibilit’ di ossigeno e

alfa-chetoglutarato. Altre reazioni di demetilazione richiedono la

disponibilit’ di FAD+ e generano perossido. La deacetilazione dipende

criticamente dalla disponibilit’ di NAD+. La ADP-ribosilazione del DNA

pure dipende dalla disponibilit’ del NAD+.

L’attività del

regolatore mastro di carburante chinasi AMP (AMPK) dipende

dall’accumulo di AMP o dalla biosintesi purine de novo

dell’intermediario AICAR (aminoimidazole carboxamide ribotide). L’mTOR

’ un altro barometro chiave dello status di carburante cellulare.

L’attività del mTOR richiede la disponibilit’ di leucina. Tutti questi

metaboliti che regolano l’epigenetica e l’espressione genetica sono

controllati primariamente dal metabolismo mitocondriale. Questo ha

senso perché tutte le attività cellulari devono essere responsive alle

disponibilit’ di risorse locali e rimanere flessibili a rispondere a

potenziali minacce che alterano la salute cellulare, e i mitocondri

sono i primi monitor e regolatori del metabolismo cellulare.

Con

rispetto alle reazioni di metilazione citoplasmatica che coinvolgono il

metabolismo di folato e B12, i mitocondri pure giocano un ruolo chiave

nel regolare il rilascio di formiato, il bilanciamento di NADPH in

NADP+, NADH in NAD+, FADH12 in FAD+, Propionil-CoA in succinil-Coa, e

glicina in serina. Alla fine, tutte queste reazioni mitocondriali

influenzano la marea dei substrati disponibili per il metabolismo di

metionina, cisteina, glutanione e taurina. Gli alti e bassi di questi

metaboliti determinano il bilanciamento fra la sopravvivenza e la morte

della cellula, controllando le modificazioni epigenetiche e

l’espressione genetica. Queste reazioni sono illustrate nella Figura S6

supplementare online del nostro articolo.

D6. In che modo i suoi risultati potrebbero aiutare  con il

trattamento della CFS?

Questo

primo articolo non era focalizzato sul trattamento. Tuttavia, la

metabolomica rivela una nuova finestra sulla biologia sottostante alla

CFS che ci rende molto speranzosi che efficaci trattamenti vengano

presto sviluppati  e testati in trial clinici ben-controllati. La

metabolomica sarà una componente importante di ogni trial clinico di

nuovi trattamenti per la CFS. Giocher’ anche un ruolo importante

nell’analizzare le similarit’ e differenze con classici modelli di

laboratorio di stati ipometabolici come il dauer.