Incontro CFSAC: Intervento del dottor Coffin

Di Giada Da Ros, presidente della CFS Associazione Italiana di Aviano

(PN)

Come

già abbiamo avuto modo di scrivere, alla fine dello scorso anno si ’

tenuto un incontro del CFSAC, il Comitato di Consulenza sulla CFS

americano. In quell’occasione ci sono stati diversi interventi. Uno dei

più apprezzati ’ stato quello del dottor Coffin, esperto retrovirologo,

professore di Biologia Molecolare e Microbiologia alla Tufts

University, a Boston, negli USA. Per questo, anche se ’ già passato

qualche tempo, così come abbiamo fatto per la presentazione del dottor

Peterson, anche in questo caso, riportiamo la trascrizione tradotta del

suo intervento, che trovate nella sua interezza in originale, su

YouTube.

Di seguito la trascrizione:

Prima forse un

piccolo disclaimer: sono qui dopo essere stato avvisato un po’

all’ultimo momento. Penso che Wanda mi abbia mandato una e-mail ieri,

meno di 24 ore fa,  per invitarmi a parlare. Ero effettivamente

piuttosto interessato a farlo. Sfortunatamente sono riuscito a

ritagliare un po’ di tempo dalla mia agenda di impegni, ma non riuscir’

a fermarmi dopo mezzogiorno.

 Come seconda cosa, dovrei

probabilmente presentarmi un po’ a voi. Ho lavorato nel campo dei

retrovirus per moltissimi anni. Pi’ di 30 anni, effettivamente. Pi’ di

quarant’anni a dire il vero. E i miei interessi sono stati nella

retrovirologia di base, per capire in particolare la co-evoluzione dei

virus e degli ospiti.  I retrovirus hanno delle propriet’ molto

speciali che ci permettono di guardare all’evoluzione in modi in cui

non possiamo di per s’ con nessun altro virus e infezione.  Pi’

recentemente, nel corso degli ultimi 10 o 12 anni, mi sono interessato

ai vari aspetti della epidemia di HIV e alla comprensione

dell’interazione fra l’HIV e l’ospite, in particolare anche sulle

questioni di evoluzione relative a quel virus. Mi sono associato, a

dire il vero sono stato il direttore che ha fondato il programma di

resistenza all’HIV per il NCI [National Cancer Institute] al Frederick

a circa 50 miglia da qui. E ho avuto quella posizione per circa 10 anni

e ora sono un consulente per loro e infatti capita che sia en route fra

i due luoghi di lavoro. Perci’ quello che voglio fare ’ dare una mia

prima reazione a questa notevole scoperta. E reiterare un certo numero

di punti salienti appena indicati dal dottor Peterson.  Penso sia

importante ri-enfatizzarli. E poi parlare un po’ di quello che

significa essere ’xenotropico’, perché diversi di voi potrebbero essere

effettivamente curiosi a proposito di questo particolare punto. E poi

discutere alla fine un po’ su quello che abbiamo ancora bisogno di fare

rispetto a questo virus.

L’XMRV – avete già sentito molte di

queste cose, ma procedo mettendovi la mia prospettiva -, l’XMRV ’ stato

riportato per la prima volta in campioni di cancro alla prostata,

particolarmente quelli con una mutazione, come ’ stato evidenziato,

nell’RNASE-L nel 2005. Penso che fosse il 2005, forse mi sbaglio su

questo. In un recente articolo ’ stato riportato che questo virus ’

risultato presente, usando un test immunologico, in circa un quarto di

biopsie di cancro al seno, scelte casualmente, e in una frazione molto

più piccola di biopsie alla prostata non maligne. E naturalmente, come

tutti sappiamo essere stato riportato nella letteratura pubblicata,

nell’articolo che ’ apparso la scorsa settimana,

nel 67% dei casi

con la CFS; e il dottor Peterson ha appena presentato alcuni dati che

suggeriscono che questo può forse essere un grossolano understatement,

che ci potrebbe ben essere una associazione molto più vicina al 100% e

sarebbe molto interessante vedere come questo si sviluppa, naturalmente.

Il

virus può essere individuato e clonato dai cancri alla prostata. Non

credo che un virus infettivo sia mai stato isolato dai cancri alla

prostata o dai pazienti, almeno nella letteratura pubblicata. E questo

in larga parte perché quasi tutti quegli studi erano basati

sull’amplificare il DNA da blocchi di paraffina. E c’’ del dibattito su

questo punto, nei due articoli che sono stati pubblicati, su in quali

cellule si trova il virus, se ’ nelle cellule stremali e nelle cellule

tumorali. Questo rimane da risolvere.

Anche l’associazione con

l’RNASE-L come abbiamo già sentito deve ancora essere risolta. Pu’

essere che la mutazione dell’RNASE-L non sia collegata necessariamente

alla infezione con il virus, ma la presenza della mutazione la rende

più facile da identificare nei pazienti. Questa ’ certamente un’ipotesi

che possiamo prendere in considerazione a questo punto. Nel caso della

CFS l’associazione ’ in molti casi più chiara che non nel cancro alla

prostata perché possiamo avere del virus vivo.  Noi ’ loro a dire

il vero, io non ho mai lavorato con la Stanchezza Cronica, non l’ho mai

fatto’ Ma  loro possono ricavare virus vivo dalle PBMC (Cellule

Mononucleari del Sangue Periferico) o anche dal plasma, cosa che ’

piuttosto notevole, poich’ ’ infatti piuttosto difficile isolare virus

vivo dal plasma dei pazienti infetti con HIV.  Tende ad essere

ricoperto con anticorpi, i virioni non sono in una buona forma e così

via. Sembra quasi che sia più facile farlo con la CFS (sebbene ai

virologi che stanno effettivamente lavorando su questo potrebbe non

piacere la caratterizzazione di essere facile). E almeno dei PBMC

attivati ’ presente in una frazione molto alta. [Il virus] si ’ trovato

in una frazione piuttosto impressionate di cellule che erano state

isolate dal sangue, dopo che sono state attivate. Non mi ’ chiaro a

questo punto, se non attivi le cellule, quale sia la effettiva frazione

di cellule contagiate nel sangue.  Cosa che chiaramente, poich’

l’attivazione stessa può essere causa del virus, potrebbe permettere al

virus di diffondersi nei globuli del sangue a cui stai guardando. Lo fa

quasi sicuramente, direi. Il virus che isoli ’ infettivo per un certo

numero di linee cellulari umane. ’ particolarmente infettivo per le

linee cellulari del cancro alla prostata, come ’ stato menzionato, e

anche per le linee cellulari derivate dalle cellule-B e dalle cellule-T

e per le PBMC attivate di fresco, che sono in pratica un miscuglio di

cellule-B e di cellule-T.

Una delle cose che mi ha colpito di

più ’ stata questa apparente possibilità di individuare il [virus in]

4% dei campioni di controllo, sebbene sia importante indicare che in

questo momento questi non sono campioni privi di bias, in entrambi i

casi. Nel caso del cancro alla prostata, i campioni erano da biopsie

alla prostata che erano non-maligne ma erano iperplasiche e potrebbe

esserci qualche associazione con il virus e questo potrebbe creare

pregiudizio nella possibilità di vedere il virus. Nel caso della CFS i

controlli non erano familiari, come ’ già stato detto, o operatori

sanitari o nient’altro, ma erano locali e perci’ se la distribuzione

dell’infezione ’ molto irregolare, questo potrebbe essere un bias

locale.

Tutto ci’ deve essere risolto naturalmente e questa ’ una

cosa estremamente critica da fare, riuscire ad afferrare qual ’

l’effettiva diffusione nel Stati Uniti e nel mondo. C’’ qualche

proposta, c’’ una relazione, non ancora pubblicata al momento, che ’

stata presentata nell’incontro agli inizi dell’anno, di una scarsa

percentuale di incidenza nei campioni di sangue che sono stati ottenuti

dalla Croce Rossa giapponese e in qualche modo una più alta prevalenza

nei campioni dei pazienti di cancro alla prostata in Giappone. E così

c’’ qualche prova di una qualche associazione a livello mondiale. Siete

probabilmente a conoscenza del fatto che c’’ stato un recente articolo

che non ha trovato nessun virus, nessun tipo di infezioni in, credo,

600 e qualcosa pazienti di cancro alla prostata in Germania. Perci’

tutto questo rimane da risolvere.

Una delle cose che

colpiscono di più ’ la relazione molto stretta che c’’ [nella

configurazione genetica dei virus fra persona a persona], e il dottor

Peterson ve lo ha mostrato e ce l’ho anch’io sulla slide fra un minuto,

e quanto vicini sono questi virus uno all’altro. E la coppia che si

distanzia di più effettivamente, dove entrambe venivano dal cancro alla

prostata, si differenziano solo per lo 0.3%.  Ora, un paziente che

’ stato contagiato con l’HIV da una o due settimane ha una più grande

varietà di popolazione virale di quanto non abbia un virus isolato in

diversi anni, diverse parti del Paese, differenti malattie di questo

virus. ’ notevole questa vicinanza e ha anche una importante

implicazione. Non ’ che il virus ha un tasso di mutazione più basso

dell’HIV. Questi virus hanno probabilmente tutti circa lo stesso tasso

di mutazione. Ma suggerisce nei fatti che ci sono molti pochi cicli di

replicazione che separano i virus che ci sono in una persona dai virus

che ci sono in un’altra.  E in qualche maniera le implicazioni di

questa cosa portano sia buone che cattive notizie. La cattiva notizia ’

che suggerisce che il virus non sta avendo attivamente delle costanti

replicazioni  durante il corso dell’infezione di un singolo

individuo e questo non sarebbe una buona notizia se uno stesse cercando

di usare una terapia antivirale. Non significa che non dovrebbe essere

testato, ma riduce l’ottimismo rispetto al fatto che quel tipo di

regime di trattamento (lo stesso genere di cosa che facciamo per l’HIV)

possa funzionare per questo problema. Ma sarebbe una buona notizia se

uno stesse sviluppando un vaccino, perché significherebbe che il

problema della variazione genetica non sarebbe probabilmente un

ostacolo significativo nel modo in cui ci si aspetta che sia per l’HIV.

Ed ’ importante notare che ci sono sul mercato dei vaccini contro un

virus strettamente collegato, e cio’ il virus della leucemia felina,

che ’ stato approvato per l’uso e non ha il 100% di efficacia, ma una

qualche efficacia ce l’ha. Perci’ se si arriva a questo, ’ una cosa

molto distante ancora naturalmente, ma la vaccinazione sarebbe [meno

problematica].

Poi, l’altra cosa straordinaria ’ la relazione

molto stretta di questo virus con l’MLV xenotropico, un virus endogeno

dei topi avuti dall’accoppiamento di soggetti consanguinei. Come ’

stato notato, la patogenicit’ dell’MLV xenotropico non ’ stata studiata

nei topi, per un’ovvia ragione, e cio’ per il fatto che questo virus

non contagia i topi. Ma virus strettamente collegati sono stati modelli

patogenici molto importanti nella virologia del cancro, per le malattie

di immunodeficienza e per una varietà di malattie neurologiche. Perci’

la potenziale patogenicit’ di questo virus, almeno in un ospite che può

venire contagiato, non deve essere sottostimata. Perci’ l’MLV

Xenotropico ’ ereditato come un provirus endogeno, cosa che significa

che ’ nella linea germinale – circa 10-20 copie – in tutti i topi avuti

dall’accoppiamento di soggetti consanguinei, e in un numero di copie di

gran lunga superiore in alcuni topi selvatici. La maggior parte dei

provirus che vengono ereditati in questa maniera sono difettosi, non

portano alla crescita di una virus completo, ma alcuni di questi sono

nei fatti capaci di replicarsi. Ce n’’ uno chiamato BXV1 che ’ intatto

e contagioso; se lo tiri fuori dal DNA di un topo puoi farne uscire del

virus contagioso. E questi virus possono contagiare virtualmente tutti

i mammiferi, e penso anche alcune specie di uccelli ad eccezione di

alcune specie di MUS, e quello che ’ successo in questi topi  ’

che dopo che il virus ’ diventato endogeno (si ’ integrato nella linea

germinale del topo), il topo ne ha perso i recettori. Probabilmente per

pressione selettiva che ’ stata messa in atto dallo stesso virus.

Come

ho detto, questi non sono direttamente patogenici nei topi, ma se

isolate dai topi dei cancri patogenici che causano dei virus, avranno

una sequenza, una sequenza molto importante che ’ la Ripetizione

Terminale Lunga (LTR), che contiene tutti i segnali di attivazione dei

geni per dirigere la sua trascrizione e per attivare oncogeni che

causano il cancro e quella LTR viene dal virus xenotropico ed ’ molto

simile, non proprio identica, c’’ qualche piccola differenza, ma ’

molto simile nella sequenza al virus nell’XMRV.

Una delle grandi

preoccupazioni in questo genere di studio, negli anni, ’ che questo

genere di virus sono di fatto comuni contaminanti delle linee cellulari

umane. Contagiano le linee cellulari del cancro alla prostata molto

bene, e queste sono spesso isolate attraverso il passaggio attraverso

topi nudi. Una volta che i topi nudi hanno questo provirus contagioso,

questo virus può poi contagiare il tumore. E ci sono ripetuti

resoconti, presentati molte volte, in cui le linee cellulari tumorali

umane hanno raccolto questo virus in questo modo, e così quando uno lo

vede per la prima volta questa ’ una grande preoccupazione.  A

dire il vero, la relazione filogenetica, come il Dottor Peterson ha

indicato, ’ una argomentazione molto forte contro quel genere di

contaminazione dai topi di laboratorio. E ho già sottolineato questo

ultimo punto, i virus collegati alla Leucemia Murina possono causare

una gran varietà di malattie.

Questa ’ una piccola vignetta

che ho pubblicato nella mia ’prospettiva’ che accompagnava l’articolo

di Judy Mikovits che descriveva il virus nella CFS, e che mostra

semplicemente che il virus veniva originariamente da un virus esogeno,

un virus contagioso che infettava gli antenati del topo che poi ’

capitato che contagiassero la linea germinale, così ’ rimasto fisso

come un fossile nella linea germinale. In seguito a questo il recettore

si ’ mutato e così il virus può ancora contagiare, ma non può

contagiare i topi perché non hanno il recettore e in qualche modo si ’

trasmesso agli umani.

Il gruppo e il rapporto molto stretti

suggeriscono che questa trasmissione possa essere capitata piuttosto

recentemente e di fatto non lo sappiamo ma non ’ impossibile che

succeda sempre, che ci sia una qualche topo nel mondo selvatico che ha

questo come virus endogeno e il mio laboratorio ha appena cominciato a

vedere se questo ’ vero. E che il virus può essere trasmesso sia da

topo a umano che da umano a umano, tutto ’ ancora vedere, ma penso che

sia un’area di studio molto importante per rendersi conto da dove venga

questo virus, quando ’ entrato negli esseri umani e naturalmente come

si trasmette fra persone.

Sulla destra mostro lo stesso tipo

di relazione filogenetica e voglio solo indicare ancora la similarit’

molto sorprendente dei virus isolati dalla fatica cronica e dal cancro

alla prostata. Non c’’ nessuna ovvia divisione di virus che sono

isolati da una malattia o dall’altra. I due virus più distanti che ci

sono l’ sono in effetti entrambi dal cancro alla prostata. E quello che

mostra ’ una relazione veramente molto stretta fra questi provirus

endogeni e i virus xenotropici contagiosi isolati dai topi, e poi la

più grande relazione distante da altri virus topini ben noti. Se

dovessi mettere l’ sopra l’HIV penso che dovreste andare fin laggià a

quell’altra parete e tornare, per cogliere la relazione. Questi virus

sono molto, molto distanti. Sono tutti retrovirus, ma ’ molto difficile

anche solo vedere la relazione, quando cerchi di trovare un modo di

allineare le sequenze, devi cercare in certe aree molto, molto

specifiche. Perci’ ’ importante tenere a mente che si tratta di un

gruppo di virus molto diversi. Un gruppo di virus molto diffuso,

particolarmente nei mammiferi, e anche in qualche uccello isolato. Ma

mai prima d’ora, eccetto che in alcune applicazioni di terapia

genetica, si ’ saputo che questi virus contagiassero gli esseri umani.

Ed ’ stato nei fatti fatto uno sforzo per guardare a questo problema

specifico nel caso del virus della Leucemia Felina, già negli anni 70

quando questo virus ’ stato scoperto,  c’’ stato un certo

ammontare di preoccupazione che i gatti potessero trasmettere il virus

ai propri padroni.

E questa ’ effettivamente la mia ultima slide

e voglio solo enfatizzare quello che non sappiamo a proposito del

virus. Questo ’ molto, molto importante. Sono i primissimi giorni in

questa cosa.  Abbiamo un articolo sulla Sindrome da Fatica Cronica

associata, due articoli sull’associazione con il Cancro alla Prostata,

che non sono completamente in accordo l’uno con l’altro. L’articolo

sulla CFS ’ secondo me il meglio che si possa avere per un primo

articolo sull’argomento, ma ’ ancora il primo articolo.  C’’ molto

che deve essere fatto. 

Primo ’ naturalmente stabilire qual ’

il vero ruolo del virus in questa malattia. E non ’ necessariamente

facile stabilire una causalit’. Ci si ’ messo un bel po’ con l’HIV,

nonostante le vere prove evidenti che si avevano. E’ abbastanza facile

da stabilire in alcuni tipi di cancro perché puoi proprio vedere la

specificità del sito di integrazione che lo indicherebbe, ma nel caso

di altre malattie, sia che il virus sia una causa della malattia o un

passeggero, o solo una coincidenza geografica dell’infezione con la

malattia, tutto questo resta da stabilirsi. L’NCI in particolare sta

davvero mettendo in piedi un grande sforzo, almeno all’interno delle

proprie mura, per sviluppare questa cosa. Non conosciamo l’incidenza e

la prevalenza nella popolazione umana.

Voglio enfatizzare che per

fare questi studi ’ molto importante avere test standardizzati,

uniformi, ben validati e affidabili. Questo ’ davvero il punto critico

qui. E i gruppi immunologici sono particolarmente difficili in questo

caso. Perfino con l’HIV i ben stabiliti test-HIV avevano lo stesso una

certa gamma di falsi positivi, perci’ ’ davvero critico che conosciamo

esattamente qual ’ il test, che sia stato ben validato con esemplari

ben standardizzati e che tutti siano d’accordo, idealmente usando gli

stessi test per questi studi. E questo ’ quello su cui stiamo lavorando

piuttosto intensamente alla Frederick in questo momento, e altri

potrebbero fare altrettanto. Potremmo avere la meglio noi, potrebbero

avere la meglio loro, ma qualunque cosa succeda, prima che possiamo

veramente afferrare la questione questi test sono estremamente

importanti. Dobbiamo conoscere la distribuzione della popolazione umana

naturalmente, se ci sono gruppi, se ci sono possibili gruppi di

infezione o se ’ semplicemente generalmente diffusa. Non abbiamo idea

di quale sia il modo di trasmissione, nonostante alcune cose che

possiate aver letto, e secondo me semplicemente non lo sappiamo. La

capacità di isolare facilmente il virus dai globuli del sangue e dal

sangue certamente implica che quella trasmissione possa avvenire per

via sanguigna. Al di l’ di quello, non riesco nemmeno a indovinare da

che cosa possa essere trasmessa. Da fluidi corporali? Probabilmente non

si trasmette con l’areosol. Questi virus non si trammettono molto

facilmente a quel modo, in generale, ma non lo sappiamo per certo con

questo virus. E non conosciamo l’origine di questo virus. La stretta

relazione di questo virus significa che ’ quasi necessario che venga

dai topi, non riesco a visualizzare nessun altro scenario. Ma sta

succedendo oggi? Succede sempre? ’ come lo scoppio di un hantavirus o

qualcosa del genere? O ’ capitato una volta molto, molto tempo fa e si

’ poi trasmesso a un certo livello nella popolazione umana e

naturalmente se ’ la causa della malattia non sappiamo quale sarà la

percentuale di attacco, non sappiamo quale frazione di persone ’

contagiata da questo virus. Tutti quelli contagiati dall’HIV alla fine

muoiono, quasi tutti moriranno, il 99 e qualcosa per cento alla fine

morir’ di AIDS, se non viene curato. Tuttavia per tutti quelli

contagiati da una altro retrovirus umano, l’HTLV1, solo una piccola

frazione avrà effettivamente la malattia, perci’ non sappiamo queste

cose per questo virus. Voglio dire, questa lista potrebbe andare avanti

e avanti. Voglio dire una cosa sui test per’. Mi ’ giunta

all’attenzione con orrore ieri una pubblicit’ sul web di un test per

l’XMRV per quello che ne so completamente indefinito, non verificato,

non standardizzato. Qualcuno in un qualche laboratorio, credo nella

Carolina del Sud, vuole 400 dollari da voi per fare il test a una

goccia di sangue e questo penso che sia’probabilmente non dovrei dire

quello che penso in proposito, ma’ ’ davvero una cattiva idea fare il

test. Non sappiamo che cosa sia, non sappiamo quanto buono sia’ sono

sicuro che le persone dei CDC e dell’FDA  faranno eco su questa

questione, e io spingerei fortemente chiunque stia ascoltando a non

farlo. Non avrei idea di quale sarebbe il risultato.

Come

sempre, alla presentazione ’ seguita una sessione di domande e

risposte. Un primo quesito posto si chiedeva se siano possibili

spiegazioni alternative per una associazione così forte fra la CFS/ME e

l’XMRV (al di l’ della possibilità che ne sia la causa) e se potrebbe

essere che magari chi ha la CFS/ME ’ più predisposto a prendere questo

virus. Il dottor Coffin ha risposto che pensa sia una possibilità, così

come c’’ una forte possibilità di causa ed effetto, ma non c’’ niente

di conclusivo, per il momento. Potrebbe essere una coincidenza, anche

se ’ improbabile. Potrebbe essere che ’ un virus diffuso e solo persone

con un sistema immunitario in qualche modo più debole o compromesso

vengono contagiato e questa ’ proprio l’ipotesi originaria a cui si era

pensato con il cancro alla prostata. Coffin per’ pensa, con i dati

attuali, che questo sia meno probabile. Un’ultima probabilità ’ che

tutti siano contagiati, ma che sia più facile da trovare in pazienti

con questa malattia.