LA RIPROGRAMMAZIONE TRASCRIZIONALE PORTA ALL’ESAURIMENTO DELLE CELLULE T
LA RIPROGRAMMAZIONE TRASCRIZIONALE PORTA ALL’ESAURIMENTO DELLE CELLULE T
Un nuovo studio del gruppo di Maureen Hanson:
LA RIPROGRAMMAZIONE TRASCRIZIONALE PREDISPONE LE CELLULE T CD8+ VERSO
L’ESAURIMENTO NELL’ENCEFALOMIELITE MIALGICA/SINDROME DA FATICA CRONICA
D.S. Iu, J. Maya, L.T. Vu, E.A. Fogarty, A.J. McNairn, F. Ahmed, C.J.
Franconi, P.R. Munn, J.K. Grenier, M.R. Hanson, A. Grimson,
Transcriptional reprogramming primes CD8+ T cells toward exhaustion in
Myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome, Proc. Natl. Acad.
Sci. U.S.A. 121 (50) e2415119121,
https://doi.org/10.1073/pnas.2415119121 (2024).
Importanza
L’encefalomielite mialgica/sindrome da fatica cronica (ME) ’ una grave
malattia cronica invalidante che non dispone di terapie approvate dalla
FDA. Profili trascrittomici, epigenomici e citometrici completi di
sottoinsiemi primari di cellule T CD8+ implicano l’esaurimento delle
cellule T nella fisiopatologia. Dimostriamo che le cellule T nei casi
di ME sono epigeneticamente predisposte all’esaurimento terminale e che
i marcatori di esaurimento sono sovraregolati in seguito alla sfida
dell’esercizio fisico. Utilizzando la genomica a singola cellula,
forniamo importanti informazioni sul ruolo dello sviluppo e della
progressione dell’esaurimento delle cellule T CD8+. I nostri risultati
sono coerenti con l’ipotesi che l’infezione virale cronica sia un
fattore della ME; sezionando le basi molecolari della disfunzione delle
cellule T nella ME, offriamo potenziali vie di trattamento.
L’encefalomielite mialgica/sindrome da fatica cronica (ME) ’ una
malattia grave e debilitante, con prove sostanziali che indicano la
disregolazione immunitaria come fattore chiave della fisiopatologia.
Per caratterizzare lo stato di regolazione genica alla base della
disregolazione delle cellule T nella ME, abbiamo eseguito un’analisi
multiomica delle sottopopolazioni di cellule T integrando RNA-seq a
singola cellula, RNA-seq e ATAC-seq e analizzando ulteriormente le
sottopopolazioni di cellule T CD8+ in seguito alla provocazione dei
sintomi. Sottopopolazioni specifiche di cellule T CD8+, così come
alcune cellule T innate, hanno mostrato la disregolazione più
pronunciata nella ME. Abbiamo osservato la sovra-regolazione di fattori
di trascrizione chiave associati all’esaurimento delle cellule T nelle
sottopopolazioni di cellule T CD8+ effettrici della memoria, nonché un
paesaggio cromatinico alterato e una riprogrammazione metabolica
coerente con uno stato di esaurimento delle cellule immunitarie. Per
convalidare queste osservazioni, abbiamo analizzato l’espressione dei
marcatori di esaurimento mediante citometria a flusso, rilevando una
maggiore frequenza di fattori associati all’esaurimento. Insieme,
questi dati identificano l’esaurimento delle cellule T come una
componente della ME, una scoperta che può fornire una base per future
terapie, come il blocco dei checkpoint, interventi metabolici o farmaci
che mirano alle infezioni virali croniche.
