PROGETTO LOCOME
Condividiamo un articolo pre-stampa, uscito a dicembre, con i risultati di quello che è chiamato il progetto LOCOME, dal titolo “Identificazione di nuovi fattori di rischio genetici combinatori riproducibili per l’encefalomielite mialgica nella coorte di pazienti DecodeME e punti in comune con il Long-COVID”. Il progetto, condotto da PrecisionLife, in collaborazione con Action for ME, rappresentanti con esperienza diretta e l’Università di Edimburgo, ha identificato più di 250 geni che potrebbero aumentare il rischio di sviluppare la ME e ha anche riscontrato alcune sovrapposizioni con la biologia del long-Covid, con 76 geni collegati a entrambe le condizioni. Il progetto LOCOME ha operato in modo indipendente da DecodeME anche se è stato reso possibile grazie ai dati dei partecipanti a DecodeME.
JM Sardell, S Das, M Pearson, D Kolobkov, AR Malinowski, LM Fullwood, M Sanna, H Baxter, K McLellan, M Natt, D Lamirel, S Chowdhury, MA Strivens, S Gardner, Identification of Novel Reproducible Combinatorial Genetic Risk Factors for Myalgic Encephalomyelitis in the DecodeME Patient Cohort and Commonalities with Long COVID, doi: https://doi.org/10.64898/2025.12.01.25341362
Abstract
Contesto. L’encefalomielite mialgica (nota anche come ME/CFS o semplicemente ME) ha avuto un impatto devastante sulla vita di decine di milioni di persone in tutto il mondo, ma attualmente non esistono strumenti diagnostici accurati né trattamenti efficaci per questa malattia. Identificare le cause biologiche della ME si è rivelato difficile a causa dell’ampia gamma di sintomi e organi colpiti e della mancanza di associazioni genetiche riproducibili tra le popolazioni affette da ME. Ciò ha prolungato l’incomprensione, la mancanza di consapevolezza e il rifiuto della malattia, danneggiando ulteriormente i pazienti.
Metodi. Abbiamo utilizzato la piattaforma di analisi combinatoria PrecisionLife® per identificare le firme della malattia (ovvero combinazioni di 1-4 genotipi SNP) che sono significativamente arricchite in due coorti di partecipanti ME di DecodeME rispetto ai controlli della UK Biobank (UKB). Abbiamo verificato se il numero di queste firme possedute da un individuo fosse significativamente associato a una maggiore prevalenza di ME in una terza coorte disgiunta di partecipanti DecodeME. Abbiamo caratterizzato una serie di opportunità di riposizionamento dei farmaci per un insieme di geni candidati fondamentali le cui firme patologiche presentavano la più forte associazione con la ME e che erano collegati a diversi meccanismi. Abbiamo quindi verificato la sovrapposizione genica tra le firme della ME identificate e gli studi precedenti sul Long-COVID, utilizzando due approcci indipendenti per esplorare queste caratteristiche genetiche comuni.
Risultati. Abbiamo identificato 22.411 segni distintivi riproducibili della malattia, comprendenti combinazioni di 7.555 SNP unici, che sono costantemente associati a una maggiore prevalenza di ME in tre coorti di pazienti disgiunte. Il numero di segni riproducibili era significativamente associato a una maggiore prevalenza di ME (p = 4×10-21) e i partecipanti con un numero di segni nel primo 10% avevano un odds ratio di malattia 1,64 volte maggiore rispetto ai partecipanti con un numero di segni nell’ultimo 10%, confermando che questi segni genetici aumentano la suscettibilità allo sviluppo di ME.
Queste caratteristiche della malattia sono associate a 2.311 geni. Abbiamo identificato una sostanziale sovrapposizione tra i geni individuati da questa analisi combinatoria e quelli individuati da studi precedenti. Abbiamo scoperto che i 259 geni candidati più fortemente associati alla ME sono arricchiti in meccanismi patologici quali disregolazione neurologica, infiammazione, risposte allo stress cellulare e segnalazione del calcio. Abbiamo dimostrato che 76 dei 180 geni precedentemente collegati al Long-COVID nelle coorti UKB e All of Us negli Stati Uniti sono anche significativamente associati alla ME nella coorte DecodeME. Questi risultati hanno permesso di identificare molte opportunità di riproposizione esistenti e nuove, compresi i candidati collegati a diversi geni con eziologia condivisa per il Long-COVID.
Conclusione. Questi risultati forniscono ulteriori prove del fatto che la ME è una condizione multisistemica complessa, in cui il rischio di sviluppare la malattia ha una base genetica e biologica molto chiara. Essi forniscono una comprensione sostanzialmente più approfondita dei fattori di rischio genetici e dei meccanismi coinvolti nella ME. La scoperta di così tante associazioni genetiche riproducibili implica che la ME è altamente poligenica, il che ha importanti conseguenze per i suoi studi futuri e per la fornitura di cure cliniche ai pazienti.
La sorprendente sovrapposizione di geni e meccanismi tra Long-COVID ed ME (76 / 180 geni COVID lunghi testati) suggerisce la possibilità di sviluppare terapie farmacologiche nuove o riproposte che potrebbero essere utilizzate per trattare con successo entrambe le condizioni. Tuttavia, sebbene condividano significative somiglianze genetiche, il Long-COVID e la ME sembrano essere considerate come malattie parzialmente sovrapposte ma diverse.
