UNA MAPPA DEI FENOTIPI METABOLICI NEI PAZIENTI CON ME/CFS
UNA MAPPA DEI FENOTIPI METABOLICI NEI PAZIENTI CON ME/CFS
Recentemente ’ uscito un articolo sulla mappatura dei fenotipi
metabolici dei pazienti di CFS/ME (Hoel et al: https://insight.jci.org/articles/view/149217),
a cui fra l’altro hanno partecipato i ben noti Fluge e Mella. La ME
Association ha sintentizzato lo studio in un articolo che trovate sotto
tradotto. L’originale lo trovate a questo link.
SUNTO
DELLA RICERCA – UNA MAPPA DEI FENOTIPI METABOLICI NEI PAZIENTI CON
ENCEFALOMIELITE MIALGICA/SINDROME DA FATICA CRONICA – AGOSTO 2021
Una
recente pubblicazione di Hoel et al., che hanno condotto uno studio
completo della composizione biochimica del sangue, suggerisce che la
ME/CFS può essere una condizione associata allo sforzo energetico
cellulare. Si ’ arrivati alla conclusione che i sintomi della ME/CFS
possono essere causati da una disfunzione metabolica.
“Suggeriamo
che l’elevato sforzo energetico può derivare dall’ipossia tissutale
innescata dallo sforzo e portare all’adattamento metabolico sistemico e
alla compensazione. Attraverso vari meccanismi, tale disfunzione
metabolica rappresenta un probabile mediatore dei sintomi chiave nella
ME/CFS e possibilmente un bersaglio per un intervento di supporto”.
Questo
’ uno studio piuttosto entusiasmante nell’ambito della ricerca sulla
ME/CFS, in quanto ’ relativamente grande, con 83 pazienti con ME/CFS e
35 controlli sani (anche se sarebbero ancora necessari studi molto più
grandi per confermare i risultati).
Qual ’ il background?
L’eziologia
(la causa) della ME/CFS ’ ancora sconosciuta, tuttavia ’ spesso
scatenata da un’infezione virale e dalla conseguente risposta del
sistema immunitario, con possibili ruoli di autoimmunit’,
disregolazione immunitaria e infiammazione coinvolti nella malattia.
Si
riporta spesso che la ME/CFS ’ causa di altri cambiamenti nel corpo,
come la neuroinfiammazione, anomalie neuroendocrine, anomalie del
sistema nervoso autonomo, metabolismo energetico disturbato e
cambiamenti immunologici. Questi cambiamenti sono collegati a livello
molecolare, cellulare e sistemico.
Ricerche precedenti di questo
gruppo di ricerca hanno trovato prove che suggeriscono una ridotta
funzione di un enzima centrale nel metabolismo energetico della cellula
chiamato piruvato deidrogenasi (PDH) (Fluge et al., 2016). Inoltre,
altri studi di altri ricercatori in vitro (lavoro sperimentale eseguito
al di fuori di un organismo vivente, come in una provetta) hanno
mostrato un metabolismo cellulare stressato (Esfadyarpour et al., 2019;
Schreiner et al., 2020). Nonostante questi risultati, gli esami del
sangue di routine di solito non mostrano nulla al di fuori dei normali
range (Nacul et al., 2019).
Il metabolismo (che descrive tutti i
processi chimici che avvengono continuamente all’interno del proprio
corpo) gioca un ruolo chiave nelle difese del corpo contro le carenze e
le minacce, come la fame, l’ipossia e le infezioni. Il metabolismo
energetico ’ legato ai meccanismi che contribuiscono alla fatica, come
l’esaurimento dei nutrienti e dell’ossigeno. Questi effetti influenzano
la funzione mitocondriale, che ’ stata precedentemente proposta come un
fattore nella ME/CFS (Blomstand, 2001; Fitts, 1994). Nonostante questi
risultati e l’evidenza di un metabolismo cellulare stressato, non
esiste attualmente una panoramica completa dei cambiamenti nel
metabolismo energetico sistemico (relativo a una particolare parte del
sistema corporeo) nella ME/CFS.
Cosa ipotizzano gli autori e qual ’ lo scopo di questo studio?
“Noi ipotizziamo che il metabolismo alterato e la sollecitazione
dell’energia cellulare possano giocare un ruolo centrale”.
“Lo
scopo del presente studio ’ stato quello di mappare i fenotipi
metabolici della ME/CFS e quindi ottenere informazioni sui meccanismi
legati alla malattia. Abbiamo eseguito misurazioni complete dei
metaboliti nel siero e analisi esplorative dei dati (EDA), e abbiamo
trovato alterazioni sia comuni che variabili nel gruppo di pazienti con
ME/CFS. Le anomalie riguardavano modelli riconoscibili di sforzo
energetico, così come le firme dipendenti dal contesto del metabolismo
deregolato. Il possibile impatto clinico dovrebbe essere ulteriormente
studiato, poich’ alcuni aspetti potrebbero contribuire al peggioramento
della malattia”.
Cosa significano alcuni dei termini chiave in questo articolo?
Il metabolismo descrive tutti i processi chimici che avvengono
continuamente all’interno del corpo.
Il
fenotipo si riferisce alle propriet’ fisiche osservabili di un
organismo; queste includono l’aspetto, lo sviluppo e il comportamento
dell’organismo. Come il colore degli occhi e l’altezza.
Sistemico si riferisce a una parte particolare del sistema del corpo.
Cosa ’ stato studiato?
Studi
simili a questo sono stati eseguiti prima, ma non con questa portata e
dimensione. Questo studio ha utilizzato 83 pazienti di ME/CFS e 35
controlli sani e sono stati raccolti campioni di sangue. La
composizione dei campioni di sangue ’ stata analizzata per determinare
i metaboliti, i lipidi e gli ormoni metabolici presenti. L’analisi
esplorativa dei dati ’ stata poi utilizzata per confrontare i pazienti
di ME/CFS e i controlli sani.
” Un punto di forza dello studio ’
stato che le analisi statistiche sono state fortemente e
indipendentemente supportate da più livelli di ragioni e risultati
biochimici”.
Quali sono i principali risultati di questo studio?
Questo
studio ha rivelato una mappa dei fenotipi metabolici comuni e variabili
nella ME/CFS, 3 sottoinsiemi di pazienti di ME/CFS sono stati
identificati con due di questi gruppi che esprimono contesti di
caratteristiche di metabolismo energetico deregolato.
Risultati iniziali:
’ Nel siero del sangue sono stati rilevati 880
composti.
’
Dopo l’esclusione dei composti con un alto livello di dati mancanti,
610 composti diversi potrebbero essere utilizzati nell’analisi.
’
L’analisi statistica ha mostrato che dei 610 composti, 159 erano
significativamente diversi nei pazienti di ME/CFS.
’
Dei 159 composti che erano diversi nella ME/CFS, 87 erano elevati e 72
erano inferiori rispetto ai controlli sani.
’ Dei 159 composti, 75 erano composti legati ai
lipidi e 49 agli aminoacidi.
Tre diversi fenotipi metabolici sono stati identificati dopo ulteriori
analisi:
’ Ulteriori analisi statistiche dei 159 composti
hanno diviso i pazienti di ME/CFS in tre gruppi.
’ I tre gruppi di ME/CFS sono stati etichettati come
M1, M2, M3.
’
I risultati hanno mostrato una sovrapposizione relativamente piccola
tra i controlli sani (HC), i cluster ME-M1 e ME-M2, mentre il
sottogruppo ME-M3 ’ stato posizionato come un fenotipo di fusione tra
gli altri 3.
’ Si ’ scoperto che i sottogruppi di ME/CFS erano
separati dai metaboliti dei lipidi e degli aminoacidi.
’
Un’ulteriore valutazione ha classificato i livelli di funzionamento
apparente negli ordini M2 < M2 < M3, con l’M3 che ha la
stragrande maggioranza dei pazienti con diagnosi di gravità
lieve/moderata.
Come differiscono i tre sottogruppi di ME/CFS?
I sottogruppi ME-M1 e ME-M2 hanno mostrato modelli metabolici distinti.
La
ME-M1 mostrava i tipici segni di una maggiore mobilitazione e
ossidazione degli acidi grassi, con livelli più alti di acidi grassi
liberi e corpi chetonici nel sangue. Questo gruppo aveva anche livelli
più bassi di diversi aminoacidi legati all’energia. Il modello sembrava
assomigliare agli effetti metabolici del digiuno o dell’allenamento di
resistenza. Pertanto, questi effetti possono indicare un contesto di
utilizzo ridotto di carboidrati come combustibile
energetico.
L’ME-M2 ’ stato caratterizzato da un
aumento dei livelli di trigliceridi e livelli più bassi di acidi grassi
liberi rispetto ai controlli sani. Questo può indicare un alterato
controllo del metabolismo lipidico a causa di un’omeostasi energetica
disturbata. Questo sottogruppo aveva anche significativamente aumentato
livello di FGF-21 nel sangue rispetto ai controlli, che supporta un
elevato sforzo metabolico. Il sottogruppo ME-M2 ha ricevuto punteggi
peggiori nella funzione fisica rispetto agli altri.
Tuttavia
guardando all’ME-M3, questo sottogruppo in gran parte si sovrapponeva
al gruppo di controllo sano, ma con alcune somiglianze con gli altri
due sottogruppi.
Quali sono le implicazioni di questa ricerca?
“I
cambiamenti metabolici osservati rientrano principalmente nel paradigma
degli effetti diretti e indiretti dello sforzo energetico. La rilevanza
fisiologica ’ stata supportata da associazioni con caratteristiche
endocrine e cliniche. Attraverso la seguente discussione, suggeriamo
che lo sforzo energetico può derivare dall’ipossia tissutale sensibile
allo sforzo e porta ai modelli sistemici di adattamento e compensazione
metabolica”.
“Questi risultati che indicano una disfunzione
vascolare sostengono che l’ossigenazione dei tessuti indotta dallo
sforzo può essere compromessa, e chiaramente questo contribuirebbe ad
abbassare la tolleranza all’attività e coinvolgerebbe il metabolismo
energetico mitocondriale. Si può anche ipotizzare che gli effetti
mitocondriali che generano sintomi siano patologicamente rinforzati
dallo sforzo, come osservato dopo un esercizio eccessivo”.
Quali sono i prossimi passi dai risultati di questa ricerca?
”
Ulteriori indagini dovrebbero essere eseguite per perseguire questa
teoria e per identificare possibili strategie di supporto per
migliorare la cura clinica”.
Questi risultati dovrebbero essere
replicati in altri gruppi. Dovrebbero essere svolte Ulteriori indagini
sulle cause di questi cambiamenti metabolici. Un’ipotesi di lavoro
attuale ’ che l’ipossia tissutale innescata dallo sforzo possa giocare
un ruolo, possibilmente mantenuto da un meccanismo autoimmune,
ulteriori letture su questa ipotesi si possono trovare qui
(https://www.jci.org/articles/view/150377).
Quali sono i limiti dei risultati di questa ricerca?
“Le
possibili limitazioni dello studio includevano la stabilit’ dei
metaboliti e l’accuratezza limitata della metabolomica globale non
mirata. Le limitazioni della selezione univariata delle caratteristiche
ai fini del clustering e dell’identificazione dei sottotipi di pazienti
in serie di dati ad alta dimensionalit’ sono problemi ben noti alla
comunità statistica”.
Ci sono sempre molti fattori da considerare
quando si analizzano grandi set di dati di questa complessit’. Sono
state eseguite ampie analisi statistiche per verificare se le
conclusioni erano valide. Anche se fattori come il sesso, l’et’, l’IMC,
la dieta e i farmaci sono noti per influenzare il metabolismo, non
hanno spiegato il quadro generale nei sottoinsiemi di ME/CFS. Inoltre,
i risultati chiave sono stati supportati da metodi quantitativi
indipendenti.
Cosa dicono gli autori delle loro scoperte?
Karl Tronstad dello studio dice:
“Lo
studio ha identificato caratteristiche metaboliche comuni e variabili
nei pazienti di ME/CFS, il che fornisce un quadro per comprendere il
ruolo delle alterazioni metaboliche in questa malattia. I risultati
possono essere utili nelle indagini future per trovare biomarcatori e
trattamenti di supporto”.
Quali sono le connessioni degli autori con la ME/CFS?
Gli
autori sono ricercatori clinici e biomedici associati alla ricerca
sulla ME/CFS presso l’Haukeland University Hospital e l’Universit’ di
Bergen, a Bergen, in Norvegia. I campioni della biobanca sono stati
raccolti nel contesto degli studi clinici RituxMe e CycloME.
Ulteriori letture sui risultati di questo documento
Ipotesi:
Un meccanismo autoimmune blocca l’apporto di ossigeno alle cellule
durante lo sforzo. (https://www.jci.org/articles/view/150377)
I
ricercatori svelano i meccanismi patologici coinvolti nella sindrome da
fatica cronica.
(https://www.news-medical.net/news/20210823/Researchers-unravel-pathomechanisms-involved-in-Chronic-Fatigue-Syndrome.aspx)
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